BioBlast Pharma (empresa farmacêutica sedeada em Israel): produtos candidatos

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Cabaletta para o tratamento da ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) (doença de Machado-Joseph)

A SCA3, também conhecida como a doença de Machado-Joseph, é a doença mais comum entre as ataxias cerebelosas, que são um grupo de doenças genéticas que se caracterizam por défices de memória, espasticidade, dificuldade em falar e engolir, fraqueza nos braços e outros distúrbios musculares. Os sintomas podem começar no início da adolescência e piorar com o tempo. Em casos graves, a SCA pode levar a uma morte precoce na quarta década de vida. A SCA3 é incurável, e não há atualmente nenhum tratamento eficaz para a doença.

A SCA3 é causada por uma mutação no ADN que leva à criação de uma proteína patológica – a ataxina 3. A ataxina 3 é instável, agrega-se no interior das células e, eventualmente, conduz à morte celular.

A Cabaletta foi sintetizada para ser eficaz, tanto como um agente anti-agregação da proteína mutante, assim como um intensificador da autofagia, na redução dos agregados de proteína e melhorar a sobrevivência de células em vários ataxias espinocerebelosas incluindo células SCA3. Estudos adicionais em animais mostram que a ativação da autofagia pode ser benéfica para aliviar os sintomas da doença.

Após conclusão dos trabalhos pré-clínicos adicionais, a Bioblast está atualmente conduzindo a Fase 2 do estudo.

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BB-FA para o tratamento da ataxia de Friedrich

A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária caracterizada pela deterioração progressiva do sistema muscular e nervoso, resultando em perturbações da marcha (ataxia), défice cognitivo, doença cardíaca progressiva e diabetes. Os pacientes são geralmente diagnosticados na primeira ou segunda década de vida, e 15 anos após o diagnóstico, costumam estar confinados a cadeira de rodas. A maioria não sobrevive além da quarta década de vida. Em muitos casos, a causa de morte é uma doença cardíaca grave. As causas subjacentes da ataxia de Friedrich são os níveis reduzidos de frataxina - uma proteína responsável por conjuntos de ferro-enxofre na mitocôndria que são críticos para a atividade mitocondrial. Os dados pré-clínicos demonstraram o sucesso da colocação de frataxina na mitocôndria e no tratamento do stress oxidativo em células de pacientes com ataxia de Friedreich. Estamos a avançar o programa ataxia de Friedreich através do seu desenvolvimento pré-clínico.

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Fonte: http://bioblast-pharma.com/our-platforms-and-pipeline/product-candidates/

A ataxia de Friedreich

O que é

A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária rara que causa dano progressivo no sistema nervoso. Ataxia refere-se a problemas de coordenação e instabilidade. A ataxia de Friedreich provoca degeneração dos neurónios na medula espinal que controlam o movimento, bem como os nervos sensoriais que auxiliam a coordenação. Em fases posteriores, lesões celulares adicionais podem desenvolver-se no coração e pâncreas.

Causas

A causa da ataxia de Friedreich é uma mutação no gene frataxina, que está localizado no cromossoma 9q13. Para desenvolver esta doença, a pessoa deve herdar uma cópia do gene defeituoso de cada progenitor. No entanto, a maioria dos casos são esporádicos, sem historial familiar da doença.

Fatores de risco

Não há fatores de risco ambientais. A doença é hereditária.

Diagnóstico

O seu médico irá perguntar sobre seus sintomas, incluindo historial médico, historial familiar e medicamentos. O seu médico também irá realizar um exame físico. Se houver suspeita desta doença, você também pode ver um neurologista, um médico especialista no sistema nervoso.

Os testes podem incluir:

·         Eletromiografia (EMG) e estudos de condução nervosa - teste para avaliar a função dos músculos e nervos

·         Tomografia computadorizada (TAC) - teste que utiliza um computador para fazer imagens transversais da cabeça

·         Ressonância magnética - teste que utiliza ondas magnéticas para fazer imagens de estruturas dentro do cérebro e da medula espinhal

·         Eletrocardiograma e monitorização (Holter) de 24 horas - teste que avalia a atividade elétrica do coração

·         Ecocardiograma - teste que utiliza ondas sonoras de alta frequência (ultrassom) para examinar o tamanho, forma e movimento do coração

·         Testes genéticos para o gene frataxina

·         Análises ao sangue (teste de diabetes) e urina

·         Biópsia do nervo sural

Sintomas

Os sintomas podem variar. A lista a seguir descreve os sintomas mais comuns:

Primeiros sintomas

·         Idade de início: até à idade de 25 anos, geralmente nos primeiros anos da adolescência

·         Fraqueza progressiva nas pernas (por exemplo, dificuldade em caminhar)

·         Ataxia - descoordenação e desequilíbrio, afetando os membros e marcha

·         Sensação de posição debilitada, especialmente nos pés

·         Perda dos reflexos tendinosos nas pernas

·         Insuficiência cardíaca e diabetes podem desenvolver-se, à medida que a doença progride

Sintomas tardios

·         Dificuldade para falar e engolir - coordenação da língua diminuída

·         Perda de reflexos em todos os membros

·         Atrofia dos músculos

·         Escoliose - curvatura da coluna vertebral (afeta 85% das pessoas com esta doença)

·         Deformidades nos pés

·         Úlceras nos pés

·         Confinado a uma cadeira de rodas (por volta dos 45 anos, ocorre em 95% dos afetados)

·         Perda de visão e/ou audição (em mais de 10% das pessoas afetadas)

·         Anormalidades no movimento dos olhos

·         Distúrbios de movimento (por exemplo, tremor, distonia, coréia)

Tratamento comum

Não há cura conhecida para esta doença.

A gestão a longo prazo visa maximizar a função e controlar os sintomas:

·         Fisioterapia e reabilitação para lidar com a fraqueza muscular

·         Uso de órteses (dispositivos que se usam nos sapatos) para proporcionar estabilidade e para ajudar com a fraqueza

·         Cirurgia para correção de anormalidades no pé e escoliose

·         Testes periódicos para doenças associadas: diabetes e cardiomiopatia

Fonte: http://thirdage.com/hc/friedreichs-ataxia

A luta em busca de equilíbrio

· - Javier Romano tem ataxia de Friedreich, uma doença caracterizada por incoordenação progressiva da marcha

· - Aos 36 anos, trata de ver além das suas limitações

Javier Romano Campos

Javier Romano Campos enfrenta 'multi-estágios" todos os dias, desde que tem a sua scooter. Tem ataxia de Friedreich, uma doença progressiva e hereditária do sistema nervoso que afeta o equilíbrio, a coordenação e a marcha depois de atingir os neurónios do cerebelo e os gânglios da medula. Embora os primeiros sintomas tenham começado a surgir na adolescência, só quando chegou à Universidade, é que finalmente pode dar um nome ao que lhe estava a acontecer "É preciso o apoio da tua família e amigos, porque é uma idade difícil", diz ele.

Durante anos de peregrinação por vários médicos, um médico particular chegou a dizer, depois de pagar 50.000 pesetas, “para remover os tapetes e usar sapatos com dedos." Já estava no segundo ano de Administração de Empresas, quando, como se fosse um banho de água fria, foi diagnosticado no Hospital Universitário Marqués de Valdecilla, Santander (Espanha), onde estava o especialista José Ángel Berciano Blanco. "Eu andava, ainda que com dificuldade, e o que me assustava mais era ver-me, no futuro, numa cadeira de rodas", explica. Ainda assim, admite que "não estava muito consciente" de até onde ia chegar a sua ataxia, palavra que vem do grego que significa "sem ordem".

Até uma década atrás, com 26 anos, não precisou de apoio para mover-se, mas, embora seja difícil ter uma ideia, sustenta que "é o melhor que uma pessoa pode fazer." "Tinha problemas em ser independente, porque sentia muita instabilidade e tinha medo a cada passo que dava”, disse. "E se ficar nervoso, cai no final", acrescenta.

Está empregado e trabalha nos serviços periféricos do Ministério das Finanças de Castilla-La Mancha desde os 23 anos. Ele também tem uma filha de quatro anos e casa-se no dia 25 de Outubro com a mãe da sua filha, depois de mais de uma década de relacionamento. Sente-se afortunado por tudo isso e não o esconde, "Tenho a minha vida feita". Neste sentido, a sua principal reivindicação é a investigação (na AF a proteína alterada é a frataxina, localizada no cromossoma 9), mas entende que para outros afetados a prioridade seja outra. "Há muitas pessoas com ataxia que estão isoladas e que não se relacionam”, diz sobre uma doença que abrange mais de 300 neurodegenerativos, minoritários e mais graves. Mas, na sua opinião, é importante olhar para além das limitações porque "se podem fazer muitas coisas."

Fonte original: A luta em busca de equilíbrio

Fonte: http://ataxia-y-ataxicos.blogspot.com.es/2014/10/una-lucha-en-busca-del-equilibrio.html

Uma codificação AAV9 para a frataxina melhorou claramente os sintomas e prolongou a vida de ratos com ataxia de Friedreich

Catherine Gérard, Xiao Xiao, Mohammed Filali, Zoé Coulombe, Marie Arsenault, Jacques Couet, Juan Li, Marie-Claude Drolet, Pierre Chapdelaine, Amina Chikh & Jacques P Tremblay

Resumo

A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença genética devido ao aumento de repetições do trinucleotídeos GAA no intron 1 do gene da frataxina. Esta mutação leva a uma redução da expressão da frataxina. Produzimos um vírus adeno-associado (AAV) 9 que codifica a frataxina humana (AAV9-hFXN). Este AAV foi entregue por via injeção intraperitoneal (IP) a jovens ratos condicionalmente K.O. em que o gene da frataxina tinha sido eliminado em alguns tecidos durante o desenvolvimento embrionário ao criá-los com ratos que expressam o gene Cre recombinado sob o músculo quinase creatina (MCK) ou o enolase promotor específico de neurónios (NSE). Na primeira parte do estudo, doses diferentes de vírus foram testadas a partir de 6 × 10 v.p. a 6 × 10 v.p. em ratos NSE-cre e todas levando a um aumento da vida dos ratos. Doses mais elevadas e mais baixas também foram testadas em ratos MCK-cre. Uma única administração do AAV9-hFXN às 6 × 10 v.p. mais do que duplicou a vida destes ratos. De fato, os ratos MCK-cre que foram tratados com o AAV9-hFXN foram sacrificados para futuras investigações moleculares com a idade de 29 semanas, sem sintomas aparentes. A análise ecografia da função cardíaca indicou claramente que a função sistólica cardíaca melhor preservada em ratos que receberam 6 × 10 v.p. de AAV9-hFXN. A proteína humana frataxina foi detetada por ELISA*, no coração, cérebro, músculo, rins e fígado, com a dose mais elevada de vírus em ambos os ratos. Assim, a terapia genética com um AAV9-hFXN é um tratamento potencial para a FRDA.

*ELISA (Enzyme-Linked  Immunosorbent Assay) – É um teste imunoenzimático que permite a deteção de anticorpos específicos (Fonte: Wikipédia).

Fonte: http://www.nature.com/articles/mtm201444

REATA anuncia o início dos estudos da Fase 2 sobre o RTA 408, para o tratamento da ataxia de Friedreich e miopatias mitocondriais

Reata recebeu autorização da Divisão de Produtos de Neurologia da FDA (Food and Drug Administration – Administração para os Alimentos e para os Medicamentos, EUA) para iniciar dois novos programas clínicos da Fase 2 em pacientes com ataxia de Friedreich e miopatias mitocondriais. Ambas estas doenças órfãs estão associadas com a produção reduzida de energia, fadiga e capacidade de exercício prejudicada. Não existem terapias existentes especificamente aprovadas para o tratamento de pacientes com estas doenças.

A ataxia de Friedreich (AF) é uma doença hereditária causada por defeitos no gene da frataxina, uma proteína que regula os níveis de ferro nas mitocôndrias. Os defeitos em frataxina resultam numa sobrecarga de ferro mitocondrial, causando deficiências no metabolismo, stress oxidativo e danos no ADN mitocondrial. Os pacientes com AF ​​sofrem degeneração progressiva dos sistemas nervoso central e periférico, dificuldade de coordenação e marcha e fadiga devido à privação de energia e perda de massa muscular.

As Miopatias Mitocondriais são um conjunto de doenças órfãs individuais que estão associadas a mutações no ADN mitocondrial. Estes defeitos causam défices da cadeia respiratória e produção de energia comprometida. A maioria destes pacientes compartilham um fenótipo semelhante caracterizado por fraqueza muscular e fadiga. Esses pacientes também podem ter outros sintomas, devido à produção de energia prejudicada em outros sistemas de órgãos.

O RTA 408 funciona através da indução de Nrf2, que regula vários genes que desempenham papéis diretos e indiretos na produção de energia celular (ou seja, trifosfato de adenosina, ou ATP) dentro da mitocôndria. Diretamente, a ativação da via Nrf2 aumenta o uso eficiente de combustível (ácidos gordos e glicose) pela mitocôndria e aumenta a biogênese mitocondrial e consumo basal de oxigênio. Indiretamente, a ativação de Nrf2, através dos seus efeitos antioxidantes, equilibra equivalentes redutores e mantém a homeostase mitocondrial e eficiência. Além dos seus efeitos positivos na eficiência metabólica, a ativação Nrf2 tem sido demonstrada, em estudos pré-clínicos, que promove a reparação e recuperação muscular e reduz marcadores de stress oxidativo e lesão muscular.

"Os nossos colaboradores e nós temos demonstrado em estudos pré-clínicos que a ativação Nrf2 genética ou farmacológica regula positivamente a função mitocondrial e a produção de energia. Esperamos traduzir este efeito ñum melhor funcionamento físico e redução da fadiga em pacientes com ataxia de Friedreich e miopatias mitocondriais. Estas doenças raras e debilitantes, de momento, não possuem quaisquer terapias aprovadas ", observou o Dr. Colin Meyer, Diretor Médico da Reata.

Os dois ensaios da Fase 2 iniciais, serão ambos “às cegas” (mediante sorteio, metade tomará o medicamento em teste e metade tomará um placebo). A finalidade primária da eficácia em ambos os estudos será avaliar o pico de trabalho durante o teste ergométrico. Os estudos também irão explorar mudanças noutras medidas de atividade física, fadiga e biomarcadores associados com o funcionamento mitocondrial.

Sobre Reata Pharmaceuticals, Inc.

Reata Pharmaceuticals, Inc. é uma empresa privada com o objetivo de traduzir a investigação inovadora em medicamentos inovadores para doenças difíceis que têm necessidades por satisfazer. Reata é líder no desenvolvimento de uma nova classe de fármacos com atividade potente de transcrição-regulação chamada moduladores de inflamação antioxidantes (AIMs). AIMs ativa Nrf2, promovendo a produção de numerosos genes antioxidantes, desintoxicantes e anti-inflamatórios, e inibem NF-kB, um fator de transcrição que regula muitas proteínas pró-inflamatórias. A farmacologia de AIMs imita os metabólitos de prostaglandinas endógenos que são responsáveis ​​pela resolução orquestrada da inflamação. Os efeitos anti-inflamatórios, citoprotetor e energéticos no metabolismo da farmacologia AIM foram documentados em mais de 250 artigos científicos e são potencialmente relevantes para uma ampla gama de doenças.

Devido à ampla aplicabilidade da biologia AIM, Reata está conduzindo ativamente ou iniciando dois programas da fase 2 com AIMs, com fins terapêuticos em várias áreas, incluindo a hipertensão arterial pulmonar, oncologia, ataxia de Friedreich, miopatias mitocondriais, dermatologia e oftalmologia.

  

Fonte: http://www.freshnews.com/news/994060/reata-announces-initiation-phase-2-studies-examining-rta-408-treatment-friedreich-s-ata

Caracterização celular, molecular e funcional dos ratos transgénicos YAC (yeast artificial chromosome – cromossoma artificial de levedura), modelos da Ataxia de Friedreich

Sara Anjomani Virmouni, Chiranjeevi Sandi, Sahar Al-Mahdawi, Mark A. Pook

Resumo

Background

A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva, causada por uma mutação na expansão da repetição GAA dentro do intrão 1 do gene FXN. Nós já estabelecemos e realizámos caracterizações preliminares de vários cromossomas artificiais de levedura (YAC) humanos FXN em ratos transgénicos modelos da FRDA contendo expansões repetidas GAA, Y47R (9 repetições GAA), YG8R (90 e 190 repetições GAA) e YG22R (190 repetições GAA).

Metodologia / Principais Descobertas

Nós agora relatamos caracterização celular, molecular e funcional prolongada destes ratos modelo transgênicos YAC FXN. A análise do número de cópias do transgene FXN nos ratos FRDA demonstrou que as linhas Y47R e YG22R, cada uma, tinham uma única cópia do transgene FXN, enquanto que a linha YG8R tinha duas cópias. Os locais de integração individuais de todos os transgenes foram confirmados por hibridação fluorescente in situ (FISH), a análise de cromossomas em metafase e interfase. Foram identificadas deficiências funcionais significativas, juntamente com um grau de intolerância à glicose e hipersensibilidade à insulina, em ratos FRDA YG8R e YG22R, em comparação com Y47R e ratos de controlo tipo selvagem. Também verificaram maior instabilidade somática das repetições GAA no cerebelo e cérebro dos ratos YG22R e YG8R, juntamente com níveis significativamente reduzidos de mRNA FXN e proteína no cérebro e fígado de YG8R e YG22R, em comparação com Y47R.

Conclusões / Importância

Juntos, esses estudos fornecem uma caracterização detalhada dos nossos modelos de ratos transgênicos YAC FRDA baseados na expansão da repetição GAA, que vai ajudar as investigações sobre os mecanismos da doença FRDA e sua terapia

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Fonte: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0107416

Entrevista

Kyle Bryant recebe o seu primeiro prémio de reconhecimento público

"Se não poder voar, então corra, se não poder correr, então ande, se não poder andar, então gatinhe, mas o que quer que faça, tem que seguir em frente." - Dr. Martin Luther King Jr.

O Prémio de Reconhecimento Público 2014 é atribuído a Kyle Bryant pela Associação Americana de Medicina Neuromuscular & Eletrodiagnóstico (AANEM) pelos seus esforços incansáveis ​​para a sensibilização para a ataxia de Friedreich (AF) e para a angariação de fundos para a investigação dessa doença (AF). Este prémio é atribuído a um indivíduo cujo esforço extraordinário aumente a consciência pública sobre o diagnóstico e tratamento de doenças musculares e nervosas.

“Aceito este prémio em nome de todos os têm vindo a trabalhar para e nesta doença rara. Milhares de pessoas dedicam as suas vidas à sensibilização e angariação de fundos para a investigação desta doença rara que os afeta, ou aos seus entes queridos. Sinto-me honrado em ser um representante de todas essas pessoas," disse Bryant. "Obrigado à AANEM por reconhecer o papel extremamente importante do paciente na pesquisa e no processo clínico."

Desde a infância, Bryant foi um atleta multitalentoso. Quando chegou ao ensino secundário, ele praticava golfe, basebol, basquetebol e futebol americano. Aos 17 anos de idade, a sua vida mudou quando lhe foi diagnosticada AF​​. À medida que a doença progredia, ele teve que desistir da prática dos desportos tão entrelaçados com a sua vida, crescendo no norte da Califórnia (EUA).

No entanto, em vez de desistir, por completo, da prática desportiva, Bryant lutou e, através de suas limitações, focou-se em andar de bicicleta reclinada. Era o início duma nova jornada, melhor resumida nas suas palavras, "Mal sabia eu que isto foi apenas o começo e que esta doença me levaria a coisas além da minha imaginação." Bryant começou por uma distância pequena, com um passeio inicial de sete milhas. No entanto, em quatro meses, ele tinha conseguido 100 milhas num dia.

Em 2007, Bryant começou a Ride Ataxia, planeando e completando um passeio de 59 dias a partir de San Diego, CA até Memphis, TN, com uma distância de 2.500 milhas, para sensibilizar e angariar fundos para a investigação da AF. Desde então, ele completou passeios de Sacramento a Las Vegas, de Portland a Seattle, e a Race Across America 3000 milhas (RAAM), e que a sua equipa de quatro homens terminou em 8 dias, 8 horas e 14 minutos.

"O diagnóstico duma doença rara ou qualquer deficiência não deve limitar o alcance da ambição; só deve mudar a abordagem a situações desafiadoras e a forma como lidamos com elas. Ir do ponto A para o ponto B pode exigir rodas agora, mas isso não muda onde pretendo chegar, " disse Bryant.

Em 2009, Bryant tornou-se o porta-voz da FARA – Friedreich Ataxia Research Alliance (Aliança para a Investigação da Ataxia de Friedreich). Com Bryant como diretor do programa, a Ride Ataxia tornou-se um marco na angariação de fundos. Ele não só tem sido uma fonte de inspiração e ajuda para aqueles com AF, mas também tem sido um angariador tremendamente bem-sucedido, trazendo mais de 2,5 milhões de dólares para a investigação da AF e registrando mais de 20 mil milhas, incluindo treinos e eventos.

"Iniciar a Ride Ataxia foi uma maneira para que pudéssemos agir, mudar a minha família e eu de um lugar onde nos sentíamos sozinhos, desamparados, e ameaçados," disse Bryant. "Andar de bicicleta permite-me retomar o controlo e me sentir habilitado. Quero compartilhar esse sentimento com outros."

A jornada de Bryant fez aumentar a consciência, de forma significativa, para a AF e serve como inspiração para os investigadores, médicos, pacientes e defensores que continuam a lutar pelos pacientes com todos os tipos de doenças neuromusculares (NM).

Bryant observou que a colaboração é a chave para melhorar a vida das pessoas que vivem com AF ​​e outras doenças NM raras. Ele disse, "Todos temos os nossos papéis. Eu não sou um cientista, não posso fazer o trabalho de laboratório. No entanto, posso angariar o dinheiro que vai manter os cientistas a avançar, e posso ter certeza de que eles sabem que o seu trabalho significa tudo para os pacientes e familiares que não pensam em mais nada.

"Todos nós temos um papel importante a desempenhar," continuou ele. "Trabalhando juntos de forma colaborativa, vamos montar esse quebra-cabeça de tratamentos e curas para doenças raras."

Fonte: http://www.aanem.org/About-Us/News/Kyle-Bryant-Receives-First-Ever-Public-Recognition.aspx

Novas abordagens terapêuticas para o tratamento da ataxia de Friedreich: HBSP e BDNF

Resumo:

A ataxia de Friedreich (FA) é uma doença neurodegerativa, hereditária, autossómica recessiva, com uma prevalência na Europa de 1-2 pacientes por cada 40.000 habitantes. É causada por uma deficiência de uma proteína denominada frataxina, devida maioritariamente a uma mutação da expansão trimucleótida GAA no primeiro intrão do gene. Esta mutação causa uma diminuição nos níveis de transcrição e, assim, um défice de proteína funcional inferior a 25-30% dos níveis normais. Atualmente, existem algumas dúvidas e controvérsias sobre os papéis desempenhados pela frataxina e como a sua deficiência origina um processo neurodegenerativo. De momento, não há nenhuma cura para a FA. Desenvolvemos modelos de células neuronais diferentes da deficiência em frataxina, para a busca de medicamentos promissores e genes terapêuticos para o tratamento da FA. Estes modelos baseiam-se em células humanas tipo neurais obtidas da diferenciação das células de neuroblastoma, neurónios primariamente corticais de rato e células estaminais obtidas a partir de biópsias à mucosa olfativa de pacientes com FA. Em primeiro lugar, observámos que o péptido não eritropoiético derivado da  eritropoietina (EPO), denominado HBSP por derivar da hélice B da EPO, e recentemente rebatizado de ARA290, é capaz, tal como a EPO, de aumentar os níveis de frataxina, tanto in vitro como in vivo e que este efeito parece ser mediado pela via Shh (Sonic hedgehog – ouriço Sonic). Em segundo lugar, foi realizada uma pesquisa de fatores de crescimento com potencial terapêutico no contexto da FA, e observou-se que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF – brain-derived neurotrophic factor), assim como o seu análogo 7,8 dihidroxiflavona (7,8-DHF) são capazes de proteger contra a deficiência de frataxina através da ativação de vias de sinalização para os níveis de sobrevivência que também aumentam os níveis de frataxina possivelmente pela via Shh. Por último, foram realizados ensaios in vivo de terapia genética com um vetor viral de herpes portador do gene BDNF (HSV-BDNF) em ratos nos quais foi induzida uma deficiência de frataxina no cerebelo, recebendo um pacote de socorro de marcadores apoptóticos e atrofia das células Purkinje, e uma melhoria significativa na coordenação motora. Em conclusão, os estudos apontam para novos alvos terapêuticos que podem ser muito promissores para o tratamento da FA.

Fonte: https://repositorio.uam.es/xmlui/handle/10486/660408

A FDA atribui o estatuto de Via Rápida ao EPI-743 da Edison Pharmaceuticals, para Ataxia de Friedreich

A Edison Pharmaceuticals anunciou que a Administração norte-americana para os Alimentos e Medicamentos (FDA) concedeu a designação de Via Rápida ao EPI-743, medicamento líder da empresa, para o tratamento da ataxia de Friedreich. O EPI-743 está a ser desenvolvido para doenças mitocondriais pediátricas e adultas, incluindo a ataxia de Friedreich.

O EPI-743 concluiu com êxito a fase 1 e a fase 2 em múltiplos estudos. Nestes estudos, o EPI-743 tem demonstrado ser seguro e bem tolerado. Dois ensaios na fase dois 2, em pacientes com ataxia de Friedreich, estão em curso. Um ensaio na fase 2B, em adultos com ataxia de Friedreich, já tem as inscrições completas. Espera-se que esteja concluído no terceiro trimestre de 2014. Além disso, o EPI-743 está a ser avaliado para um subtipo genético raro de ataxia de Friedreich – pacientes com uma mutação pontual no gene que codifica a frataxina.

"A designação Via Rápida facilitará o desenvolvimento clínico do EPI-743 da Edison para pacientes com ataxia de Friedreich," disse o Dr. Guy Miller, presidente e CEO da Edison Pharmaceuticals. "Estamos totalmente empenhados em fornecer o primeiro medicamento aprovado para esta doença altamente debilitante e letal, para o qual há nenhuma terapia aprovada pela FDA."

O programa Via Rápida da FDA é projetado para facilitar o desenvolvimento de medicamentos que têm demonstrado potencial para tratar doenças que são graves, fatais e para as quais não há resposta médica necessária. A Via Rápida oferece vários benefícios, incluindo a capacidade de ir ao encontro e comunicar mais frequentemente com a FDA, para discutir planos de desenvolvimento de medicamentos, bem como a elegibilidade para aprovação acelerada. Os medicamentos com a designação Via Rápida também podem receber uma "revisão" da FDA. Isto permite que uma empresa farmacêutica apresente porções concluídas de um novo medicamento aplicativo (NDA) para revisão imediata antes que o aplicativo inteiro esteja concluído.

"Saudamos com enorme entusiasmo a emissão da designação Via Rápida da FDA ao programa de desenvolvimento do EPI-743 para a ataxia de Friedreich, da Edison," afirmou o Sr. Ron Bartek, presidente da Aliança para a Investigação da Ataxia de Friedreich (FARA) e presidente do Conselho da Organização Nacional para as Doenças Raras. "Isto demonstra o compromisso da FDA em acelerar o desenvolvimento de medicamentos promissores para as doenças que não têm tratamento".

A FDA concedeu anteriormente, ao EPI-743 para o tratamento da ataxia de Friedreich, a designação de medicamento órfão.

Ataxia de Friedreich

A ataxia de Friedreich é uma doença mitocondrial autossómica recessiva, que afeta um número estimado de 1 em 50.000 indivíduos nos Estados Unidos e na Europa. A ataxia de Friedreich é causada por um defeito no gene frataxina. A frataxina codifica uma proteína de 210 aminoácidos que participa da montagem de proteínas ferro-enxofre (Fe-S). Porque a maioria destas proteínas de Fe-S está localizada na cadeia respiratória nas mitocôndrias, os pacientes com ataxia de Friedreich apresentam sintomas de "falha de energia", incluindo ataxia, fraqueza muscular, insuficiência cardíaca, diabetes e deficiências de audição, visuais e de discurso. A ataxia de Friedreich é uma doença altamente debilitante e é um membro de uma família maior de doenças - chamada de doenças mitocondriais – que partilham como que defeitos num mecanismo bioquímico comum no metabolismo energético celular. Não há nenhum tratamento aprovado pela FDA para a ataxia de Friedreich.

EPI-743

O EPI-743 é uma pequena molécula oralmente biodisponível que está a ser desenvolvida pela Edison Pharmaceuticals para o tratamento da ataxia de Friedreich e outras doenças mitocondriais hereditárias. O EPI-743 é um membro da classe parabenzoquinona de medicamentos. Através de um mecanismo baseado em redox, o EPI-743 amplia a biossíntese da glutationa endógena - essencial para o controle do stress oxidativo. Estão a decorrer ensaios clínicos com o EPI-743 para as seguintes indicações: ataxia de Friedreich, síndrome de Leigh, defeito de Cobalamina C defeito e doenças não diagnosticadas de redução da oxidação.

Edison Pharmaceuticals

A Edison Pharmaceuticals é uma empresa farmacêutica especializada, dedicada ao desenvolvimento de tratamentos para crianças e adultos com doenças mitocondriais.

Fonte: http://www.finanznachrichten.de/nachrichten-2014-03/29704305-fda-awards-fast-track-satatus-to-edison-pharmaceuticals-epi-743-for-friedreich-s-ataxia-008...

Saúde: perto de um tratamento eficaz contra a Ataxia de Friedreich

Pode chegar, dentro de alguns meses, uma terapia para a Ataxia de Friedreich , uma doença genética rara que afeta o sistema nervoso, entre 5 e 15 anos de idade ". Quem o diz, por ocasião do dia dedicado às doenças raras, que se assinala por todo o mundo a 28 de Fevereiro, é Roberto Testi, professor da Universidade "Tor Vergata”, em Roma (Itália), que coordena o projeto 'Fast', financiado pela UE. O defeito genético na Ataxia de Friedreich (FRDA) diz respeito ao gene responsável pela produção de uma proteína chamada frataxina, que funciona mal nos pacientes de FRDA. Os baixos níveis de frataxina causam a morte de células nervosas essenciais para a coordenação motora. "Existem várias maneiras de aumentar os níveis de uma proteína defeituosa, neste caso, a frataxina", disse Testi. "A primeira, a mais comum, é aquela de trabalhar no gene e, portanto, uma vez que, no nosso caso, o gene transcreve pouco, tenta-se recuperar - continuou ele - a transcrição correta, ou maior, do gene. Em alternativa, pode-se tentar introduzir frataxina já feita diretamente nas células dos pacientes. A nossa abordagem é radicalmente diferente e consiste em pensar em como fazer durar mais tempo a frataxina já existente. Na verdade, descobrimos que parte da frataxina produzida é degradada antes mesmo para ser usada. Depois percebemos, em detalhe, como a frataxina é degradada e, por conseguinte, como evitar esta degradação. Estamos a tentar desenvolver moléculas sintéticas capazes de bloquear a degradação da frataxina. Se o programa for bem-sucedido, algumas dessas moléculas poderão, em poucos anos, tornar-se medicamentos". Mas, mesmo antes, uma terapia poderá ser alcançada, graças a uma descoberta do grupo de Testi. "Temos observado - disse o cientista -. que o interferão gama, uma substância produzida naturalmente pelo organismo, atua sobre o gene frataxina e aumenta a transcrição Além disso, os ratos com FRDA tratados com interferão gama mostraram um aumento da frataxina em neurónios críticos para a doença e melhoramento no desempenho da coordenação motora." O que é particularmente interessante nesta descoberta, é que o interferão gama é um medicamento já aprovado para outras indicações, e já comercializado.

Isto significa que, se a eficácia fosse confirmada em humanos, seria rapidamente colocado à disposição dos pacientes com FRDA. Nesse sentido já estão em curso dois ensaios clínicos, um em Roma (Itália) e outro em Filadélfia (EUA), que em poucos meses poderão dar indicações relevantes.

Fonte: 

http://www.babelfamily.org/it/index.php/88-news/latest-news/423-salute-vicini-a-cura-efficace-contro-atassia-di-friedreich

Utilidade de imunoensaios de frataxina para o diagnóstico da ataxia de Friedreich

Eric C Deutsch, Devin Oglesbee, Nathaniel R Greeley, David R Lynch

Resumo

Pano de fundo: A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença neurodegenerativa, causada por mutações no gene frataxina (FXN), resultando numa expressão reduzida da proteína mitocondrial frataxina. Uma melhor compreensão da fisiopatologia da doença tem levado a uma crescente necessidade de biomarcadores informativos para avaliar a progressão da doença e resposta à intervenção terapêutica.

Objetivo: Avaliar o desempenho das medições de frataxina como uma ferramenta de diagnóstico usando dois imunoensaios diferentes.

Métodos: Foi fornecida informação clínica e demográfica através dum estudo longitudinal em curso, na história natural da FRDA. Os níveis da proteína frataxina de vários tipos de células em controlos, portadores e pacientes de FRDA foram medidos e comparados usando um imunoensaio de fluxo lateral e um imunoensaio baseado em Luminex xMAP. As análises curvas das características dos recetores em funcionamento foram então efetuadas para avaliar a sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e negativos para cada imunoensaio.

Resultados: Para todo o sangue e as células bucais, analisar os portadores e pacientes de FRDA juntos numa coorte resultou em maior sensibilidade e valores preditivos positivos em comparação com análise de controlos e portadores juntos, com resultados semelhantes entre cada tipo de tecido. Comparámos então a utilidade de um imunoensaio de fluxo lateral com um imunoensaio de baseado em Luminex xMAP Luminex multianalito, e mostrou que ambos os ensaios demonstram altos valores preditivos positivos com baixas taxas de falsos negativos e falsos positivos.

Conclusões: As medições de frataxina de tecidos periféricos podem ser usadas para identificar portadores e pacientes de FRDA. Enquanto vários tipos de células e ensaios podem ser úteis para fins de diagnóstico, cada ensaio e tipo de célula usado tem suas vantagens e desvantagens, dependendo do projeto de estudo e âmbito de aplicação.

Fonte: http://jnnp.bmj.com/content/early/2014/01/24/jnnp-2013-306788.short?rss=1

Terapia genética na ataxia de Friedreich, baseada em vírus adenoassociados

PACIENTES E CIENTISTAS UNEM FORÇAS PARA COMBATER A ATAXIA DE FRIEDREICH

Pacientes e respetivas famílias uniram-se numa única plataforma, duas associações de doentes e dois centros de investigação biomédica uniram forças na luta contra esta doença neurológica hereditária para a qual ainda não há cura.

Cientistas do "Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa" em Madrid e IRB Barcelona desenvolvem um projeto de terapia genética que envolve introduzir nas células do corpo, uma cópia correta do gene defeituoso que provoca a doença.

A ataxia de Friedreich afeta aproximadamente 2 em cada 100.000 pessoas de origem europeia (caucasianos). Em Espanha a incidência desta doença é maior, com um número estimado de 4.7 casos por 100.000 habitantes.

A Federação Espanhola de Ataxia (FEDAES) — em representação da Plataforma GENEFA, para a cura da ataxia de Friedreich —, a associação BabelFAmily para a investigação biomédica na ataxia de Friedreich, o "Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa" (CMBSO) e o Instituto de Investigação em Biomedicina (IRB Barcelona) assinaram um acordo através do qual estas associações de doentes financiará, por meio de doações, um projeto de pesquisa de 3 anos, abordando a ataxia de Friedreich.

A ataxia de Friedreich é uma doença degenerativa rara do sistema nervoso que afeta a coordenação, equilíbrio e movimento. É uma doença monogénica, ou seja, é causada por um defeito num único gene. Aqueles que são afetados por esta doença, herdaram o gene frataxina alterado de ambos os pais. O projeto tem como objetivo desenvolver ferramentas moleculares para transportar uma cópia correta do gene defeituoso para todas as células do corpo e particularmente para um tipo de neurónio que sofre degeneração e causa a doença. Esta abordagem visa restaurar os níveis normais de frataxina e impedir a manifestação dos sintomas degenerativos da doença.

A Plataforma GENEFA lidera a campanha de angariação de fundos, que visa recolher os 300.000 euros necessários para desenvolver este projeto de terapia genética. Juan Carlos Baiges, em representação da FEDAES/GENEFA e BabelFAmily para este projeto, expressa o seu entusiasmo, "é o primeiro passo no sentido de alcançar um tratamento eficaz, com base no conhecimento de investigação básica sólida", e acrescenta: "temos um projeto motivador em frente que pode levar-nos mais perto dum tratamento."

Ernest Giralt, no IRB Barcelona e Javier Díaz-Nido, no CBMSO, co-líderes científicos do projeto, salientam que, "é incomum para os investigadores básicos ter contato direto com os pacientes e este projeto é fantástico, porque nos lembra que as soluções para doenças derivam de investigação básica, a pedra angular de aplicações futuras."

Um único gene alterado

O médico alemão Nicholas Friedreich descreveu a doença pela primeira vez em torno de 1860. A ataxia de Friedreich é uma doença que afeta o sistema nervoso e para a qual não há cura ou tratamentos específicos. Apesar de a ataxia de Friedreich ser o tipo de ataxia mais comum, é uma doença rara. Afeta aproximadamente 2 em cada 100.000 pessoas de origem europeia (caucasianos). Em Espanha e França, a incidência desta doença é mais elevada, com uma prevalência de 4,7 casos por cada 100.000 habitantes, sugerindo que esta doença provavelmente teve origem na área geográfica da Cordilheira Cantábrica.

A ataxia de Friedreich normalmente aparece antes das idades de 5 e 25 anos, causando a perda progressiva do equilíbrio, coordenação e movimento. Cerca de dez anos após o aparecimento dos primeiros sintomas, os afetados geralmente ficam confinados a uma cadeira de rodas. A espectativa de vida é severamente reduzida, sobretudo quando há complicações secundárias sérias, tais como a cardiomiopatia progressiva.

Restaurando o gene frataxina através de terapia genética

Em 1996, um grupo internacional de cientistas identificou a causa da ataxia de Friedreich como um defeito num gene que codifica a proteína frataxina, localizado no cromossoma 9. Uma das estratégias mais promissoras para corrigir os baixos níveis celulares desta proteína é através da terapia genética, tentando introduzir uma cópia correta do gene no núcleo celular.

"Isolámos completamente o gene e colocámo-lo em vetores de transporte ou "veículos" e testámos a sua eficácia em células in vitro de pacientes. Agora temos que melhorar o transporte para as células do sistema nervoso e testar a sua eficácia em ratos com ataxia," explica Javier Díaz-Nido, chefe do grupo "Reparação Neuronal e Terapia Molecular na Neurodegeneração. Ataxias Espinocerebelares" no CBMSO, um centro formado pela "Universidade Autónoma de Madrid" e o CSIC e que também é membro do Centro da Rede de Investigação Biomédica sobre Doenças Raras (CIBERER).

O médico Díaz-Nido é uma autoridade mundial em ataxias, tendo dedicado mais de dez anos ao estudo da ataxia de Friedreich a nível molecular e desenvolvendo técnicas para fazer a terapia genética uma realidade. "Nos últimos dez anos assistimos a grandes avanços na terapia genética, graças às contribuições de centenas de cientistas em todo o mundo. O último passo está ainda pendente, para que se possa tornar uma opção clínica, mas começamos a prever que a terapia genética será possível para o tratamento de doenças de origem genética," mantém Díaz-Nido.

Superar a barreira do cérebro

O cérebro é protegido por uma barreira hemato-encefálica. Esta barreira serve para impedir a entrada no cérebro de substâncias tóxicas, mas também obstrui a entrada de drogas terapêuticas. Neste respeito, a colaboração com Ernest Giralt é crítica. O Prof. Giralt, chefe do grupo "Design, Síntese e Estrutura de Peptídeos e Proteínas" e coordenador do Programa de Farmacologia Molecular e Química no IRB Barcelona, tem uma vasta experiência e os seus conhecimentos em sistemas de entrega de medicamentos e química de peptídeos é reconhecida internacionalmente. O seu laboratório tem gerado e testado satisfatoriamente um conjunto de peptídeos de transporte capazes de atravessar a barreira hemato-encefálica. "O nosso principal objetivo é adaptar o nosso serviço de transporte para os vetores que carregam o gene frataxina para habilitá-los cruzar a barreira hemato-encefálica e, em seguida, inserir os núcleos celulares do sistema nervoso," explica Meritxell Teixidó, investigador associado no IRB Barcelona e responsável por esta linha de investigação.

O projeto de investigação conjunta começou em Novembro de 2013 e vai durar três anos. Durante este tempo, a equipa de cientistas espera preparar a prova do conceito que permitirá o salto da pesquisa básica de laboratório para ensaios pré-clínicos em modelos animais mais sofisticados e avanço em direção uma terapia genética para a ataxia de Friedreich.

Fonte: http://www.irbbarcelona.org/index.php/en/news/irb-news/corporative/patients-and-scientists-join-forces-to-tackle-friedreichs-ataxia

Edison Pharmaceuticals (EUA), FARA (EUA) e USF (EUA) anunciaram o início da fase 2 dos ensaios clínicos do EPI-743 para a ataxia de Friedreich, em adultos com mutações

A Edison Pharmaceuticals, a Aliança de Investigação para a Ataxia de Friedreich (FARA) e a Universidade do Sul da Flórida (USF) anunciaram o início da fase 2 dum estudo intitulado, "Fase 2A do ensaio clínico de EPI-743 na função visual em pacientes de ataxia de Friedreich com mutações pontuais."

Dada a raridade do genótipo de mutação pontual da ataxia de Friedreich, o ensaio é um estudo único com a duração de três meses, seguido por uma fase de extensão de três meses. Os participantes do estudo devem ser entre os 18 e 65 anos, possuir confirmação genética da mutação pontual da ataxia de Friedreich e atender a certos critérios de severidade de doença. O principal ponto do ensaio é a função visual, com pontos secundários, incluindo as funções neurológicas e neuromusculares, e biomarcadores relevantes para a doença.

O ensaio será realizado na USF Saúde – um membro da Rede Colaborativa de Investigação Clínica na Ataxia de Friedreich – e é financiado por um subsídio concedido pela FARA. O patrocinador do estudo é a USF, e investigador principal é Theresa A. Zesiewicz, MD, FAAN, Professora de Neurologia e Diretora do Centro de Investigação em Ataxia da Universidade do Sul da Flórida.

"A FARA tem estado ansiosa para ver os esforços de desenvolvimento de medicamentos estenderem-se a subgrupos ultra-raros da ataxia de Friedreich, tais como aqueles que abrigam mutações pontuais," disse o Presidente da FARA, Ronald Bartek. "Este é o primeiro estudo dedicado à análise da segurança e resposta de medicamentos experimentais em adultos com mutações pontuais no gene frataxina que representam cerca de 2 a 4% dos pacientes com ataxia de Friedreich".

O EPI-743, atualmente, está sendo avaliado em indivíduos com a repetição da expansão tripla na síntese de frataxina.

Ataxia de Friedreich

A ataxia de Friedreich é que uma doença mitocondrial hereditária autossómica recessiva, que afeta um número estimado de 1 em cada 30.000 indivíduos nos Estados Unidos e na Europa. A ataxia de Friedreich é causada por um defeito no gene frataxina, que codifica uma proteína aminoácida 210 que participa da montagem de proteínas ferro-enxofre (Fe-S)r. Como a maioria dessas proteínas Fe-S estão localizadas na cadeia respiratória nas mitocôndrias, os pacientes com ataxia de Friedreich apresentam-se com sintomas de “falha de energia", incluindo ataxia, fraqueza muscular, insuficiência cardíaca, diabetes e deficiências visuais, auditivas e da fala. A ataxia de Friedreich é uma doença altamente debilitante e é um membro de uma família maior de doenças chamadas doenças mitocondriais que compartilham um mecanismo bioquímico comum no metabolismo energético celular. Não existem medicamentos aprovados pela FDA para a ataxia de Friedreich.

EPI-743

O EPI-743 é uma pequena molécula oralmente biodisponível que está a ser desenvolvida pela Edison Pharmaceuticals para o tratamento da ataxia de Friedreich e outras doenças mitocondriais hereditárias.

Edison Pharmaceuticals

A Edison Pharmaceuticals é uma empresa de biotecnologia dedicada ao desenvolvimento de tratamentos para crianças e adultos com doenças mitocondriais. Mais informações podem ser encontradas em www.edisonpharma.com.

FARA

A Aliança de Investigação para a Ataxia de Friedreich (FARA) é organização sem fins lucrativos, nacional, pública, isenta de impostos, dedicado à cura da ataxia de Friedreich (FA) por meio de investigações. Os subsídios que a FARA concede e outras atividades fornecem suporte para investigações básicas e translacionais da FA, desenvolvimento de medicamentos farmacêutico / biotecnológicos, testes clínicos e conferências científicas. A FARA também serve como um catalisador, entre a comunidade científica e público, para criar trocas de informações que façam avançar unidade médica. Para obter mais informações sobre a FARA, visite-os online em www.curefa.org.

USF Saúde

A USF Saúde é parte integrante da Universidade da Flórida do Sul, uma Universidade de investigação global, classificada em 50.º, a nível nacional, pela National Science Foundation, para as despesas de investigação federal e total entre todas as universidades dos EUA. A missão da USF Saúde é prever e implementar o futuro da saúde. É a parceria da Faculdade de Medicina Morsani, a Faculdade de Enfermagem, a Faculdade de Saúde Pública, a Faculdade de Farmácia, a Escola de Ciências Biomédicas e a Escola de Fisioterapia e Ciências da Reabilitação; e o grupo médico da USF. Para mais informações, visite www.health.usf.edu.

Fonte: http://www.newswest9.com/story/23865557/edison-pharmaceuticals-fara-and-usf-announce-initiation-of-epi-743-phase-2-friedreichs-ataxia-clinical-trial-in-adults

Aumento da prevalência de desordens respiratórias no sono, na ataxia de Friedreich

Corben LA, Ho M, Copland J, Tai G, Delatycki MB

 

Resumo

 

OBJECTIVOS:

 

Procuramos documentar a prevalência e a natureza da desordem respiratória no sono (SDB) em indivíduos com ataxia de Friedreich (FRDA), bem como estabelecer uma relação, se houver, entre a SDB e os parâmetros clínicos da FRDA.

 

MÉTODOS:

 

Foi administrada, a oitenta e dois indivíduos com FRDA, a Escala de Sonolência de Epworth anualmente, até 3 anos. Os indivíduos foram encaminhados para um estudo do sono se eles tivessem uma pontuação, na Escala de Sonolência de Epworth, > 8 ou se tivessem sintomas clínicos sugestivos de SDB.

RESULTADOS:

 

A partir desta coorte, 21 indivíduos foram submetidos a um estudo do sono e 17 foram diagnosticados com síndrome da apneia obstrutiva do sono, dando uma a prevalência mínima de 21%, que é maior do que a encontrada na população geral (3% - 7%). Além disso, a presença de apneia obstrutiva do sono foi significativamente correlacionada com a duração da doença e a severidade clínica da FRDA.

 

CONCLUSÃO:

 

Recomenda-se que indivíduos com FRDA passem por check-ups regulares para apneia obstrutiva do sono, para identificar a necessidade de um estudo do sono e o tratamento subsequente, se for diagnosticada SDB.

 

Fonte: PMID: 23700333 [PubMed - indexado para o MEDLINE], via e-mail