2 de julho de 2017

Mecanismo de doença neurodegenerativa e potencial medicamento para a mesma oferecem esperança para pacientes portadores da Ataxia de Friedreich e de doenças relacionadas

Autor: Pat Bailey on June 6, 2017 in Human & Animal Health

Uma deficiência proteica específica associada à ataxia de Friedreich parece desencadear a doença ao reduzir o número de mitocôndrias nas células (foto de wirOman / gettyimages)
Dois novos estudos sobre doenças progressivas e neurodegenerativas associadas a defeitos nas mitocôndrias das células oferecem esperança para o desenvolvimento de um novo biomarcador de pesquisa e diagnóstico e para o aparecimento de um novo medicamento para o tratamento dessas doenças, relataram investigadores da Universidade da Califórnia, Davis.
Ambos os estudos, em co-autoria, do bioquímico Gino Cortopassi, da UC Davis School of Veterinary Medicine, têm implicações para a ataxia de Friedreich, uma doença hereditária rara que afeta 6.000 pessoas nos Estados Unidos.
Friedreich é caracterizada por neurodegeneração progressiva na coluna vertebral, bem como fraqueza muscular, doença cardíaca e diabetes.
Os resultados destes dois estudos serão publicados esta semana na revista Human Molecular Genetics.


Doenças mitocondriais

A ataxia de Friedrich é uma das várias doenças graves causadas por uma anormalidade nas mitocôndrias - estruturas microscópicas dentro da célula que geram a energia química da célula - e que desempenham um papel fundamental no crescimento das células, no seu funcionamento e morte.
Para além da ataxia de Friedreich, existem outras doenças mitocondriais, tais como a neuropatia óptica de Leber ,a encefalopatia gastrointestinal mielonegênica e a epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares - nomes complexos para distúrbios incomuns e devastadores.
Atualmente, não há terapias aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de doenças mitocondriais, incluindo a ataxia de Friedreich.

O defeito das proteínas diminui os números das mitocôndrias

As deficiências herdadas na proteína mitocondrial frataxina causam a ataxia de Friedreich, mas não é claro como a deficiência nesta única proteína leva à morte de neurônios e à degeneração de músculos.
Um dos novos estudos mostra que a perda da proteína frataxina causa uma diminuição no número das mitocondriais no sangue e nas células da pele de pacientes com ataxia de Friedreich. Os ratos que possuem deficiência nesta proteína também têm menos mitocôndrias.

Existem duas aplicações principais do novo conhecimento, disse o professor Cortopassi.

"Saber agora que a deficiência de frataxina causa escassez de mitocôndrias, permite-nos utilizar o número de mitocôndrias como um biomarcador para determinar a gravidade e a progressão da doença em pacientes com ataxia de Friedreich", disse ele. "Esse biomarcador também poderá ser usado para avaliar a eficácia de novos medicamentos para o tratamento desta doença".

Medicamento de MS mostrou aumentar a produção de mitocôndrias

No segundo estudo, Cortopassi e os colegas focaram-se no medicamento fumarato de dimetilo, ou DMF, medicamento esse já aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes adultos com uma forma recidivante de esclerose múltipla, bem como para o tratamento da psoríase, uma doença de pele auto-imune.

O DMF é conhecido por ajudar a prevenir a inflamação e por proteger as células dos danos.

Neste estudo, os investigadores examinaram os efeitos da DMF em células de fibroblastos humanos (pele) e em ratos e pacientes humanos com esclerose múltipla.

Os pesquisadores demonstraram que doses de DMF causam aumento das mitocondriais em fibroblastos de pele humana, em tecidos de rato e em seres humanos. Os investigadores também demonstraram que este medicamento melhorou a expressão do gene mitocondrial.

"Em conjunto, estas conclusões, sugerem que a DMF, ao aumentar as mitocôndrias, tem o potencial de diminuir os sintomas das doenças musculares, que são causadas, pelo menos em parte, por anormalidades mitocondriais", disse Cortopassi, que desde há 25 anos se tem dedicado a atingir uma melhor compreensão das doenças mitocondriais órfãs-  distúrbios esses tão raros que não foram, até ao momento, desenvolvidas terapias para eles.

Em 2011, ele fundou a Ixchel Pharma, num esforço para identificar os medicamentos existentes e para os utilizar para tratar pacientes com ataxia de Friedreich e outras doenças mitocondriais.

O que os outros estão dizendo

Os seguintes comentários são de investigadores não envolvidos em nenhum destes dois estudos, mas conhecedores desta matéria - ataxia de Friedreich e outras doenças mitocondriais:

"Estess estudos são deveras significativos por várias razões. Primeiro, eles identificam um novo mecanismo de doença. Enquanto que os defeitos na produção de energia mitocondrial na ataxia de Friedreich são conhecidos há bastante tempo, a perda de mitocôndrias associadas à diminuição da frataxina, fornece uma explicação racional para essas observações. Em segundo lugar, as alterações na abundância mitocondrial poderão fornecer biomarcadores úteis para avaliar as respostas dos pacientes aos ensaios terapêuticos. Em terceiro lugar, e mais importante, a identificação de DMF como estimulador mitocondrial na ataxia de Friedreich, é um importante passo em frente na pesquisa de terapias efetivas, fornecendo provas da teoria de que a modulação dos sinais que dão indicações às células para fazerem mais mitocôndrias, pode oferecer oportunidades únicas para conceber novos e efetivos medicamentos".

- Giovanni Manfredi, médico e professor, no Brain and Mind Research Institute da Universidade Cornell Weill Cornell Medicine, em Nova Yorke;

"Isto representa um trabalho inovador que fornece um importante contributo para a compreensão da patologia da ataxia de Friedreich e das doenças mitocondriais. Os avanços nestes dois artigos são excitantes porque sugerem que um medicamento atual poderia ser usado para tratar a ataxia de Friedreich e as doenças de DNA mitocondrial, para as quais existem poucas terapias. Este trabalho também mostra o valor da pesquisa básica na adaptação das terapias atuais de forma a ampliar seu alcance para tratar doenças atualmente devastadoras ".

- Mike Murphy, investigador principal, MRC Mitochondrial Biology Unit, Universidade de Cambridge, Reino Unido

"A DMF é um medicamento bem conhecido e aprovado por agências reguladoras, tanto nos EUA como na Europa, e clinicamente utilizada em todo o mundo por muitos anos. Assim, a descoberta de que esta estimula a biogênese mitocondrial em pacientes com esclerose múltipla é muito importante e oferece excelentes perspetivas para o tratamento de pacientes com muitos distúrbios raros que afetam a função mitocondrial, incluindo a devastadora ataxia de Friedreich. Dada a quantidade de tempo e dinheiro necessários, hoje, para o desenvolvimento de novos medicamentos, descobrir um novo uso para uma molécula para a qual já existe informação clínica detalhada disponível, representa, claramente, uma grande, se não a única, esperança para estas pessoas afetadas por uma doença órfã. "

- Franco Taroni, médico e pesquisador, no Carlo Besta Neurological Institute Milan, em Itália.


Colaboradores e financiamentos

O financiamento para ambos os estudos foi fornecido pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke e a Friedreich's Ataxia Research Alliance.

Além de Cortopassi, os colaboradores do estudo de deficiência de proteína de frataxina foram Mittal Jasoliya, Marissa McMackin e Chelsea Henderson, todos da UC Davis e Susan Perlman da UCLA.

Os colaboradores de Cortopassi no estudo do DMF foram Genki Hayashi, Mittal Jasoliya e Sunil Sahdeo, todos da UC Davis; E Francesco Saccà, Chiara Pane, Alessandro Filla, Angela Marsili, Giorgia Puorro, Roberta Lanzillo e Vincenzo Brescia Morra, todos da Universidade Federico II em Nápoles, Itália.


Contato (s) na imprensa

Pat Bailey, UC Davis News and Media Relations, 530-219-9640, pjbailey@ucdavis.edu
Gino Cortopassi, UC Davis School of Veterinary Medicine, 530-754-9665 escritório, 530-304-6810 cell, gcortopassi@ucdavis.edu


Recursos da imprensa

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Categorias

Saúde humana e animal; Ciência e tecnologia

Tradução para APAHE por: Bárbara Cerdeiras