12 de abril de 2017

Cientistas turcos encontram sinais de ataxia de Frrriedreich (AF) e ataxia espinocerebelosa (SCA) em pacientes diagnosticados com ataxia cerebelosa hereditária


Um estudo turco classificou as características genéticas e observáveis ​​da ataxia de Friedreich (AF) e ataxia espinocerebelosa (SCA) em pacientes diagnosticados com ataxia cerebelosa hereditária.

O estudo, "Determinação de características genotípicas e fenotípicas da ataxia de Friedreich e ataxia espinocerebelosa autossómica dominante tipos 1, 2, 3 e 6", apareceu na revista Archives of Neuropsychiatry.

As ataxias podem ser classificadas como congénitas, hereditárias, não-hereditárias e sintomáticas. As ataxias hereditárias podem ser autossómicas dominantes, o que significa que herdar o gene anómalo de um dos pais é suficiente para desenvolver a doença. Por outro lado, as ataxias também podem ser autossómicas recessivas, significando que uma criança tem uma probabilidade de 25 por cento de herdar a doença de pais heterozigotos que só têm uma cópia do gene defeituoso.

A diversidade clínica dentro dos subtipos de SCA - uma ataxia autossómica dominante - torna crítico o estudo das suas causas genéticas, para classificar adequadamente a doença. Com base da análise genética, as SCAs tipos 1, 2, 3 e 6 (que se distinguem por uma mutação genética específica e mostram diferentes sintomas no desenvolvimento) estão entre as mais comuns em todo o mundo.

Estes subtipos apresentam uma acumulação de produtos de poliglutamina dentro das células que levam ao dano dos neurónios. A prevalência de SCA foi relatada em 3 de 100.000 habitantes em certas regiões geográficas.

A AF, a ataxia autossómica recessiva mais comum, representa 75 por cento de todas as ataxias que começam antes da idade de 25 anos. A prevalência de AF varia entre 1 em 20.000 a 1 em 125.000 indivíduos. Na AF, a atividade respiratória nas mitocôndrias - o organelo celular responsável pela produção de energia - diminui e os radicais livres tóxicos acumulam-se na célula.

Halil Kasap, da Faculdade de Medicina da Universidade Turca Çukurova em Adana (Turquia), liderou uma equipa de investigação que analisou casos de ataxia hereditária para investigar a ocorrência de AF e SCA tipos 1, 2, 3 e 6. O seu estudo incluiu 144, dos quais 129 foram diagnosticados com ataxia cerebelosa hereditária através de achados clínicos e laboratoriais, e 15 eram pacientes irmãos que foram diagnosticados através de exames familiares.

A equipa realizou exames físicos e neurológicos detalhados, incluindo eletrofisiológicos, imagiologia e análises cardíacas, em todos os casos. Os investigadores também reuniram amostras de sangue e ADN isolado para realizar análises genéticas.

A falta de equilíbrio foi a principal e a primeira queixa em todo o grupo, embora os cientistas também observassem a fraqueza. Menos comuns foram a retardação mental (14,7 por cento dos casos) e atrofia ótica (16,1 por cento) - ambas ausentes na SCA tipos 1 e 6.

Os investigadores encontraram deformidades esqueléticas em todos os grupos, com algumas variedades exclusivamente entre pacientes com AF. Eles observaram anormalidades eletrofisiológicas e atrofia da medula espinhal somente na AF, embora tenham detetado diferenças significativas na atrofia cerebelar na AF e SCA6. Também detetaram achados cardíacos anómalos em quatro casos de AF.

Em termos de frequência, 47 por cento dos casos foram AF. O início da doença foi aos cerca de 12 anos, o que coincide com a literatura. Além disso, detetaram dois casos SCA1 e um caso SCA6. Os achados clínicos na SCA1 começaram aos 40 anos.

"Os pacientes com ataxia cerebelosa de origem hereditária devem ser examinados principalmente para a AF", disse o estudo, acrescentando que se a AF poder ser descartada, os médicos devem considerar a SCA e outras causas de ataxia.


(artigo traduzido por Fátima d’Oliveira)




Programa de potencial terapia genética da Voyager Therapeutics para a ataxia de Friedreich (AF) avança para a fase pré-clínica


A Voyager Therapeutics anunciou que o seu programa para a ataxia de Friedreich, o VY-FXN01, está a tomar medidas para pré iniciar testes de segurança e eficácia, e a empresa espera obter, num período de dois anos, os requisitos necessários para proceder a testes de tratamento em pacientes com ataxia de Friedreich.

"O desempenho e feitos excecionais da Voyager durante 2016 criou um forte impulso para a empresa para 2017 e mais além, enquanto continuamos a concentrar os nossos esforços no desenvolvimento de terapias genéticas para doenças devastadoras do sistema nervoso central (CNS)", disse Steven Paul, presidente e CEO da Voyager Therapeutics, num comunicado de imprensa.

Com sede em Cambridge (MA, EUA), a Voyager Therapeutics está focada no desenvolvimento de terapias genéticas para o tratamento de doenças do sistema nervoso central graves a que faltam estratégias de tratamento eficazes, como a doença de Parkinson avançada, uma forma monogénica (causada por um único gene) de ELA (esclerose lateral amiotrófica), ataxia de Friedreich, doença de Huntington e doença de Alzheimer.

Um estudo prévio mostrou que as estratégias de terapia genética podem ter o potencial para superar a deficiência de frataxina (FXN), encontrada na ataxia de Friedreich Com base na tecnologia genética avançada de entrega de vetores virais, os investigadores da Voyager foram capazes de promover a expressão do FXN em amostras de tecido do cérebro humano, incluindo em regiões muitas vezes afetadas pela ataxia de Friedreich.

Sob a supervisão de Dinah Sah, diretora científica da Voyager Therapeutics, o programa da ataxia de Friedreich tem continuado a perseguir potenciais candidatos. Atualmente em desenvolvimento pré-clínico, o VY-FXN01 está a passar por um processo de otimização, a fim de conseguir melhor expressão e distribuição do FXN, de acordo com as normas de segurança específicas.

Além disso, a empresa iniciou ensaios com um novo modelo genético de rato com ataxia de Friedreich, concentrando-se em melhorar o conhecimento sobre o curso clínico da doença e identificação de potenciais pontos finais clínicos para ensaios clínicos.

Nos próximos 24 meses, a empresa pretende completar os estudos pré-clínicos para avaliar a segurança e eficácia do principal candidato do programa, VY-FXN01, e apresentar um pedido para Novo Medicamento em Investigação (IND), de acordo com os requisitos da FDA, para começar ensaios clínicos humanos.

"Os nossos programas de linhas de produção estão a progredir rapidamente com três INDs planeadas nos próximos 24 meses para os nossos programas da ELA monogénica, doença de Huntington e ataxia de Friedreich. Durante o ano, sensatamente alocámos fundos para as nossas capacidades de fabricação e plataforma de engenharia vetor, fornecendo-nos uma base sólida para os anos transformadores vindouros", disse Paul.


FDA – Food and Drug Administration – Entidade norte-americana que regula os medicamentos e alimentos


(artigo traduzido por Fátima d’Oliveira)




Descoberta que pode tratar a diminuída expressão proteica associada à ataxia de Friedreich


A ataxia de Friedreich (FRDA) decorre de expansões anómalas no código ADN do gene Frataxina (FXN), que reduz coletivamente a expressão da proteína FXN.

Um novo estudo indica que pequenas moléculas de ARN e de ADN podem interagir com as repetições FXN para bloquear a formação de estruturas anómalas 3D do ADN, que podem estar por trás da redução da produção proteica.

Os resultados, num estudo intitulado "Interrupção nas estruturas de ADN de ordem superior nas repetições (GAA) da ataxia de Friedreich, por visando o PNA ou LNA", poderia levar a uma melhor compreensão da doença e terapias que podem tratar a doença, restaurando a expressão FXN. A investigação foi publicada na PlosOne,

Noventa e seis por cento dos casos FRDA estão associados a demasiadas repetições do código ADN no gene FXN. Esta modificação genética pode conduzir à formação de estruturas anómalas 3D no ADN, que se crê serem responsáveis, em parte, pela expressão reduzida da proteína FXN. Ainda não está claro qual o mecanismo subjacente que é responsável por isso.

Os investigadores decidiram testar a hipótese de que as estruturas anómalas 3D podem ter um papel na expressão reduzida da FXN. Eles observaram duas moléculas de ADN e ARN, LNA e PNA, que podem interagir com o genoma.

As suas observações confirmaram evidências anteriores de que 9, 75, ou 115 repetições podem conduzir a estruturas anómalas 3D no gene FXN.

Também descobriram que as estruturas normais 3D, que são necessárias para a regulação da expressão do gene, estão associadas a alterações na expressão genética que não são causadas por modificações na sequência do ADN - um fenómeno conhecido como modificação epigenética. Estas estruturas são conhecidas como triplex intramolecular, ou H-ADN.

Os resultados apoiavam a hipótese da estrutura anómala 3D, o que poderia explicar o mecanismo do silenciamento do FXN.

Os investigadores também descobriram que as moléculas de LNA ou PNA podem interagir com estruturas de ADN para bloquear a formação de estruturas anómalas 3D. Isso manteria a sequência do gene FXN num estado que permitiria a expressão FXN.

"Ao inibir estruturas de ADN de ordem superior relacionadas com a doença no gene Frataxina, os oligomeros PNA e LNA podem ter potencial para a descoberta de medicamentos que visem recuperar a expressão da Frataxina", escreveram os investigadores.

São necessários mais estudos para confirmar a noção de que interromper a formação regular de estruturas 3D pode ter impacto na expressão FXN, e para compreender o impacto destas conclusões no tratamento da FRDA.


PNA – ácido nucleico peptídico
LNA – ácido nucleico bloqueado


(artigo traduzido por Fátima d’Oliveira)



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O Grupo de Peritos da Comissão Europeia em matéria de Doenças Raras (GPC-DR) foi estabelecido em 2013, com um mandato de três anos, para substituir o EUCERD (Comité de Peritos em matéria de Doenças Raras).

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A crise económica e financeira que se vive atualmente é considerada uma das mais graves que o mundo conheceu desde a Segunda Guerra Mundial. Em resposta à crise, foram implementadas várias reformas e o sistema de saúde não foi poupado. Estas medidas de contenção de custos têm um impacto sobre a saúde dos cidadãos e sobre as pessoas com doenças raras.

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Face ao euroceticismo atual, a área das doenças raras mostra que a colaboração transfronteiriça europeia é essencial para melhorar a vida dos cidadãos da UE.

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As redes europeias de referência (RER) são redes virtuais que reúnem prestadores de cuidados de saúde em toda a Europa. Visam fazer face a doenças ou patologias complexas ou raras que requerem cuidados altamente especializados e uma concentração de conhecimentos e recursos.

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