10 de março de 2017

A testar o potencial terapêutico das células estaminais mesenquimais e o seu secretome num modelo animal da ataxia espinocerebelosa tipo 3



Patrícia Maciel, PhD 
Universidade do Minho, Braga, Portugal 

As células estaminais mesenquimais são células que vêm de vários tecidos, incluindo a medula óssea. A investigação revelou que estes tipos de células têm um grande potencial para regenerar os órgãos e tecidos danificados. Como resultado, eles estão sendo testados como agentes de terapia biológica contra doenças neurodegenerativas. Embora o efeito das células tenha sido estudado em várias doenças neurodegenerativas - incluindo ataxias - com resultados promissores, não foram feitos estudos pré-clínicos para a ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ). 
O objetivo deste projeto é estudar a eficácia do uso das células estaminais mesenquimais ou produtos biológicos derivados destas células para o tratamento da SCA3/DMJ. Para esta investigação, vamos avaliar o efeito a curto e longo prazo destes tratamentos em ratos que têm SCA3/DMJ e têm deficiências no movimento. Os testes irão medir o equilíbrio, a força e a coordenação do movimento. Cerca de 6 meses após as células estaminais ou os seus produtos biológicos terem sido dados aos ratos, vamos também olhar para a eficácia do tratamento na redução da morte de neurónios em diferentes áreas do sistema nervoso do rato. Finalmente, vamos comparar diferentes protocolos, incluindo diferentes locais de injeção, para determinar qual deles tem um efeito maior. No total, os resultados desta investigação devem fornecer importantes informações de prova de conceito para estudos clínicos futuros de células estaminais mesenquimais em pacientes com SCA3/DMJ. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 


(artigo traduzido) 


Novas abordagens terapêuticas para a doença de Machado-Joseph: Acompanhamento da auto-montagem de proteínas


Sandra de Macedo Ribeiro, PhD 
Instituto de Biologia Molecular e Celular 
Porto, Portugal 
 
A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também chamada doença de Machado-Joseph, é uma doença neurodegenerativa rara. Atualmente não há terapia disponível para SCA3. SCA3 é causada por um trecho expandido de tripletes CAG no gene afetado. A sobre-repetição de CAG faz com que uma proteína chamada ataxina-3 se forme anomalamente - e de uma forma que é tóxica para os neurónios. 
Nos últimos 20 anos, os investigadores fizeram progressos impressionantes na compreensão das funções celulares e na formação da ataxina-3, mas até agora não há tratamentos específicos disponíveis para SCA3. Precisamos entender melhor a estrutura tridimensional da ataxina-3 para determinar completamente sua função e disfunção no nível molecular. Ao entender mais claramente como a ataxina-3 se torna tóxica, também podemos aprender como desenvolver terapias direcionadas. Propõe-se estudar um número de moléculas sintéticas que podem ligar e remodelar a ataxina-3 numa forma não tóxica. Se pudermos determinar como a ataxina-3 é moldada com precisão atômica, podemos, esperamos, identificar quais moléculas podem servir como a melhor terapia para tratar a disfunção. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 


(artigo traduzido) 


Proteólise mediada por calpaina na doença de Machado-Joseph


Ana Teresa Antunes Simões, PharmDPhD 
Universidade de Coimbra, Portugal 

A doença de Machado-Joseph (DMJ), também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), é a ataxia hereditária dominante hereditária mais frequente no mundo, o que significa que os indivíduos afetados têm 50% de hipótese de transmitir o gene afetado aos seus filhos. 
Na DMJ, uma mutação leva a um alongamento maior do que o normal de poliglutamina na proteína ataxina-3. A proteína ataxina-3 é uma molécula biológica que é importante para o controle da qualidade celular. Os investigadores acreditam que a ataxina-3 é cortada em fragmentos menores. A nossa equipa de investigação e outros demonstraram recentemente que as moléculas responsáveis ​​pela decomposição da ataxina-3 são chamadas calpaínas. As calpainas formam fragmentos tóxicos, movem a ataxina-3 do citoplasma para o núcleo e contribuem para a degeneração dos neurónios. 
O objetivo deste projeto é compreender, a nível celular, a contribuição das calpainas para o desenvolvimento da DMJ. Para atingir esse objetivo, avaliaremos como os genes codificam o sistema da calpaína, determinar em que lugares a ataxina-3 é cortada e como as calpaínas são ativadas de acordo com as diferentes regiões cerebrais, os tipos de células e o cronograma para a progressão da doença. Além disso, como não existe tratamento atual, avaliaremos se um novo inibidor da calpaína pode reduzir a lesão celular e aliviar a perda de coordenação motora. Estes resultados esperados poderiam ser usados ​​para desenvolver uma terapia para pacientes da DMJ num curto período de tempo. Os resultados também podem ser usados ​​para identificar medidas biológicas, ou marcadores, da progressão da DMJ ou resposta ao tratamento. Além disso, a compreensão do papel das calpaínas na DMJ pode informar nossa compreensão de outras ataxias que são vulneráveis ​​à desregulação do cálcio. 

(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA) 


(artigo traduzido)