4 de janeiro de 2017

Deleção das repetições GAA a partir do gene da frataxina humano utilizando o sistema CRISPR-Cas9 em células derivadas de YG8R e ratos modelos da ataxia de Friedreich


D L OuelletCherif K, J Rousseau e J-P Tremblay 



Resumo 
A ataxia de Friedreich é uma doença monogénica devido a uma híper expansão do triplete GAA localizado no primeiro intron do gene da frataxina que causa problemas de transcrição. A deficiência da proteína frataxina resultante leva a uma disfunção do aglomerado biossíntese Fe-S na mitocôndria e stress oxidativo e morte celular. Aqui, utilizamos o sistema CRISPR-Cas9 para remover a expansão GAA mutada e restaurar atividade de transcrição do gene frataxina e o nível da proteína. Ambos os ratos modelos YG8R YG8sR e linhas celulares derivadas destes ratos foram usadas com sucesso para editar com CRISPR a expansão GAA in vitro e in vivo. No entanto, os nossos resultados sugerem o YG8sR como um modelo melhor e mais adequado para o estudo da edição CRISPR-Cas9 do gene mutante da frataxina. 


(artigo traduzido) 


Ataxia espinocerebelosa tipo 31; SCA31


► HEREDITARIEDADE  
- Autossómica dominante 

► CABEÇA & PESCOÇO 
Orelhas 
- Perda auditiva, sensorioneural de início tardio, leve a moderada (menos comum) 
Olhos 
- Nistagmo horizontal evocado pelo olhar (nem sempre presente) 

► NEUROLÓGICO 
Sistema nervoso central 
- Ataxia cerebelosa, lentamente progressiva 
- Disartria 
Nistagmo 
 Ataxia da marcha 
- Ataxia dos membros 
- Atrofia cerebelosa 
- Degeneração das células Purkinje no cerebelo 

► VÀRIOS 
- Iníciadulto tardio (após os 55 anos) 
- Início mais cedo é raro 

► BASE MOLECULAR 
- Causada por uma inserção de 2,5 a 3,8 kb contendo repetições da expansão de pentanucleótido incluindo (TGGAA) n dentro de um intrão do cérebro expresso, associado ao gene NEDD4  


(artigo traduzido) 


A ataxia espinocerebelosa hereditária por défice da vitamina E e a importância do estudo genético


Natalia Red Suárez; Maria del Rosario Marin IglesiasJoaquin Argente Alcaraz; Miguel Angel Moya Molina 



Resumo 

A ataxia por défice de vitamina E (AVED) é uma doença rara recessiva autossómica, causada por mutações no gene APTT. Está incluída entre as ataxias espinocerebelosas de origem genética com início na puberdade. É semelhante à ataxia de Friedreich, caracterizada por ataxia progressiva com arreflexia e perda da sensibilidade profunda.  
Casos clínicos 
No presente trabalho se irão descrever dois casos familiares com padrão recessivo clínico sugestivo de herança, em que a determinação dos níveis de vitamina E no sangue orientou para o diagnóstico de AVED. Os testes genéticos para mutações no gene TTPA confirmou a suspeita em ambos os casos apresentam mutações c.744delA e c.513_514insTT, que são aquelaque mais ocorrem na nossa área.  
Conclusão  
Suspeitamos que estamos perante pacientes com fenótipo do tipo da ataxia de Friedreich com estudo genético negativo e níveis de vitamina E baixos. A análise da sequência do gene TTPA na maioria dos casos, irá permitir-nos não só confirmam mas também diagnosticar casos de doenças pré-sintomáticos entre parentes do caso índice. Este facto é importante, uma vez que foi mostrado que a introdução precoce do tratamento com vitamina E pode prevenir o desenvolvimento de sintomas ou pelo menos das complicações próprias da progressão da doença. 


(artigo traduzido)