Mecanismo de doença neurodegenerativa e potencial medicamento para a mesma oferecem esperança para pacientes portadores da Ataxia de Friedreich e de doenças relacionadas
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Uma deficiência proteica específica associada à ataxia de Friedreich parece desencadear a doença ao reduzir o número de mitocôndrias nas células (foto de wirOman / gettyimages)
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Dois novos estudos sobre
doenças progressivas e neurodegenerativas associadas a defeitos nas
mitocôndrias das células oferecem esperança para o desenvolvimento de um novo
biomarcador de pesquisa e diagnóstico e para o aparecimento de um novo
medicamento para o tratamento dessas doenças, relataram investigadores da
Universidade da Califórnia, Davis.
Ambos os estudos, em
co-autoria, do bioquímico Gino Cortopassi, da UC Davis School of Veterinary
Medicine, têm implicações para a ataxia de Friedreich, uma doença hereditária
rara que afeta 6.000 pessoas nos Estados Unidos.
Friedreich é caracterizada por
neurodegeneração progressiva na coluna vertebral, bem como fraqueza muscular,
doença cardíaca e diabetes.
Os resultados destes dois
estudos serão publicados esta semana na revista Human Molecular Genetics.
Doenças mitocondriais
A ataxia de Friedrich é uma
das várias doenças graves causadas por uma anormalidade nas mitocôndrias -
estruturas microscópicas dentro da célula que geram a energia química da célula
- e que desempenham um papel fundamental no crescimento das células, no seu
funcionamento e morte.
Para além da ataxia de
Friedreich, existem outras doenças mitocondriais, tais como a neuropatia óptica
de Leber ,a encefalopatia gastrointestinal mielonegênica e a epilepsia
mioclônica com fibras vermelhas irregulares - nomes complexos para distúrbios
incomuns e devastadores.
Atualmente, não há terapias
aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de doenças
mitocondriais, incluindo a ataxia de Friedreich.
O defeito das proteínas
diminui os números das mitocôndrias
As deficiências herdadas na
proteína mitocondrial frataxina causam a ataxia de Friedreich, mas não é claro
como a deficiência nesta única proteína leva à morte de neurônios e à
degeneração de músculos.
Um dos novos estudos mostra
que a perda da proteína frataxina causa uma diminuição no número das
mitocondriais no sangue e nas células da pele de pacientes com ataxia de
Friedreich. Os ratos que possuem deficiência nesta proteína também têm menos
mitocôndrias.
Existem duas aplicações
principais do novo conhecimento, disse o professor Cortopassi.
"Saber agora que a
deficiência de frataxina causa escassez de mitocôndrias, permite-nos utilizar o
número de mitocôndrias como um biomarcador para determinar a gravidade e a
progressão da doença em pacientes com ataxia de Friedreich", disse ele.
"Esse biomarcador também poderá ser usado para avaliar a eficácia de novos
medicamentos para o tratamento desta doença".
Medicamento de MS mostrou
aumentar a produção de mitocôndrias
No segundo estudo, Cortopassi
e os colegas focaram-se no medicamento fumarato de dimetilo, ou DMF,
medicamento esse já aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes adultos
com uma forma recidivante de esclerose múltipla, bem como para o tratamento da
psoríase, uma doença de pele auto-imune.
O DMF é conhecido por ajudar a
prevenir a inflamação e por proteger as células dos danos.
Neste estudo, os
investigadores examinaram os efeitos da DMF em células de fibroblastos humanos
(pele) e em ratos e pacientes humanos com esclerose múltipla.
Os pesquisadores demonstraram
que doses de DMF causam aumento das mitocondriais em fibroblastos de pele
humana, em tecidos de rato e em seres humanos. Os investigadores também
demonstraram que este medicamento melhorou a expressão do gene mitocondrial.
"Em conjunto, estas
conclusões, sugerem que a DMF, ao aumentar as mitocôndrias, tem o potencial de
diminuir os sintomas das doenças musculares, que são causadas, pelo menos em
parte, por anormalidades mitocondriais", disse Cortopassi, que desde há 25
anos se tem dedicado a atingir uma melhor compreensão das doenças mitocondriais
órfãs- distúrbios esses tão raros que
não foram, até ao momento, desenvolvidas terapias para eles.
Em 2011, ele fundou a Ixchel
Pharma, num esforço para identificar os medicamentos existentes e para os
utilizar para tratar pacientes com ataxia de Friedreich e outras doenças
mitocondriais.
O que os outros estão dizendo
Os seguintes comentários são
de investigadores não envolvidos em nenhum destes dois estudos, mas
conhecedores desta matéria - ataxia de Friedreich e outras doenças
mitocondriais:
"Estess estudos são
deveras significativos por várias razões. Primeiro, eles identificam um novo
mecanismo de doença. Enquanto que os defeitos na produção de energia
mitocondrial na ataxia de Friedreich são conhecidos há bastante tempo, a perda
de mitocôndrias associadas à diminuição da frataxina, fornece uma explicação
racional para essas observações. Em segundo lugar, as alterações na abundância
mitocondrial poderão fornecer biomarcadores úteis para avaliar as respostas dos
pacientes aos ensaios terapêuticos. Em terceiro lugar, e mais importante, a
identificação de DMF como estimulador mitocondrial na ataxia de Friedreich, é
um importante passo em frente na pesquisa de terapias efetivas, fornecendo
provas da teoria de que a modulação dos sinais que dão indicações às células
para fazerem mais mitocôndrias, pode oferecer oportunidades únicas para
conceber novos e efetivos medicamentos".
- Giovanni Manfredi, médico e
professor, no Brain and Mind Research Institute da Universidade Cornell Weill
Cornell Medicine, em Nova Yorke;
"Isto representa um
trabalho inovador que fornece um importante contributo para a compreensão da
patologia da ataxia de Friedreich e das doenças mitocondriais. Os avanços
nestes dois artigos são excitantes porque sugerem que um medicamento atual
poderia ser usado para tratar a ataxia de Friedreich e as doenças de DNA
mitocondrial, para as quais existem poucas terapias. Este trabalho também
mostra o valor da pesquisa básica na adaptação das terapias atuais de forma a ampliar
seu alcance para tratar doenças atualmente devastadoras ".
- Mike Murphy, investigador
principal, MRC Mitochondrial Biology Unit, Universidade de Cambridge, Reino
Unido
"A DMF é um medicamento
bem conhecido e aprovado por agências reguladoras, tanto nos EUA como na
Europa, e clinicamente utilizada em todo o mundo por muitos anos. Assim, a
descoberta de que esta estimula a biogênese mitocondrial em pacientes com esclerose
múltipla é muito importante e oferece excelentes perspetivas para o tratamento
de pacientes com muitos distúrbios raros que afetam a função mitocondrial,
incluindo a devastadora ataxia de Friedreich. Dada a quantidade de tempo e
dinheiro necessários, hoje, para o desenvolvimento de novos medicamentos,
descobrir um novo uso para uma molécula para a qual já existe informação
clínica detalhada disponível, representa, claramente, uma grande, se não a
única, esperança para estas pessoas afetadas por uma doença órfã. "
- Franco Taroni, médico e
pesquisador, no Carlo Besta Neurological Institute Milan, em Itália.
Colaboradores e financiamentos
O financiamento para ambos os
estudos foi fornecido pelo National Institute of Neurological Disorders and
Stroke e a Friedreich's Ataxia Research Alliance.
Além de Cortopassi, os
colaboradores do estudo de deficiência de proteína de frataxina foram Mittal
Jasoliya, Marissa McMackin e Chelsea Henderson, todos da UC Davis e Susan
Perlman da UCLA.
Os colaboradores de Cortopassi
no estudo do DMF foram Genki Hayashi, Mittal Jasoliya e Sunil Sahdeo, todos da
UC Davis; E Francesco Saccà, Chiara Pane, Alessandro Filla, Angela Marsili,
Giorgia Puorro, Roberta Lanzillo e Vincenzo Brescia Morra, todos da
Universidade Federico II em Nápoles, Itália.
Contato (s) na imprensa
Pat Bailey, UC Davis News and
Media Relations, 530-219-9640, pjbailey@ucdavis.edu
Gino Cortopassi, UC Davis
School of Veterinary Medicine, 530-754-9665 escritório, 530-304-6810 cell,
gcortopassi@ucdavis.edu
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Categorias
Saúde humana e animal; Ciência
e tecnologia
Tradução para APAHE por:
Bárbara Cerdeiras
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