Potencial papel terapêutico para a proteína ataxina-3 da doença de Machado-Joseph
A repetição de três pequenas "letras" dentro do gene que codifica a proteína ataxina-3 é a causa e talvez uma solução para a doença de Machado-Joseph e toda uma família de doenças genéticas semelhantes, de acordo com investigadores da Universidade da Pensilvânia (EUA).
As suas descobertas, que aparecem na revista Molecular Cell, apresentam um potencial papel terapêutico para a proteína ataxina-3 da DMJ e distúrbios relacionados como a doença de Huntington.
A doença de Machado-Joseph está entre as mais comuns das nove doenças conhecidas de repetição de poliglutamina, uma família de doenças em que o código genético para o aminoácido poliglutamina CAG se torna excessivamente repetido dentro do gene, tornando a proteína tóxica. Nessas doenças, o domínio da poliglutamina expandida faz com que a proteína errante dobre indevidamente, o que faz com que um excesso de proteína dobrada incorretamente se colete em tecidos do sistema nervoso, muito parecido com o que ocorre em Alzheimer e doenças de Parkinson.
"No origami, se se dobrar de forma incorrecta o papel, uma pessoa pode apenas deitar fora o papel", disse Nancy Bonini, uma professora de biologia na Universidade da Pensilvânia (EUA) e investigadora no Instituto Médico Howard Hughes (EUA). "Se uma proteína se dobra incorretamente, as células dependem do seu próprio sistema de reciclagem para eliminá-la. As descobertas mostram que a ataxina-3 não só bloqueia a toxicidade de versões mutantes, mas também pode mitigar a neurodegeneração induzida por outras tais proteínas mutantes de poliglutamina."
A doença de Machado-Joseph está entre as ataxias dominantemente hereditárias mais comuns, uma desordem neurodegenerativa marcada por uma degradação gradual do controlo muscular. A DMJ aparece tipicamente na idade adulta, com uma expansão mais longa da repetição que está associada com o início mais adiantado e a doença mais grave. Os seus sintomas, um controlo motor descoordenado, pioram com o tempo.
Para estudar exatamente como a proteína ataxina-3 se relaciona com a doença, Bonini e os seus colegas trabalharam num organismo modelo simples, a mosca da fruta, criando moscas para expressarem a proteína ataxina-3 humana normal (a proteína codificada pelo gene SCA3) e uma forma tóxica da ataxina-3 da doença humana com uma repetição de poliglutamina expandida. Quando ambos os genes estão na mesma mosca da fruta, no entanto, o gene em funcionamento ajuda proteger contra os efeitos do mau. Os seus estudos demonstraram surpreendentemente que a função protetora da proteína ataxina-3 não depende das repetições múltiplas no seu todo, mas numa região próxima da cabeça. Na verdade, parece que a remoção ou alteração desta região do gene pode acelerar o progresso da doença.
"O segredo da ataxina-3 é que as regiões próximas ao início da proteína podem contrabalançar a toxicidade conferida pela repetição excessiva de poliglutamina na proteína mutante", disse Bonini. "De fato, encontramos evidências de que a ataxina-3 mutante com a cauda de poliglutamina extra-longa pode mitigar sua própria toxicidade".
Segundo os investigadores, isso pode explicar por que mesmo a ataxina-3 normal pode ter múltiplas repetições CAG sem causar a doença. Noutras doenças de poliglutamina, os genes mutantes com muito menos repetições podem ainda ser tóxicos, enquanto que as mutações da doença da ataxina-3 estão geralmente associadas a repetições muito mais longas.
"Uma pergunta agora é como essa informação pode ser usada clinicamente", disse Bonini. "Embora mais investigação precise de ser feita, temos esperança de que a ataxina-3 possa impedir a acumulação de proteínas associadas com doenças de poliglutamina e talvez outras situações neurodegenerativas também."
Os investigadores cujo trabalho contribuiu para este estudo são John M. Warrick (agora da universidade de Richmond, EUA), Lance Morabito, Julide Bilen, Beth Gordesky-Ouro e Lynn Faust de Penn, e Henry L. Paulson da universidade do Iowa, EUA.
O financiamento deste estudo foi do NIH, Fundação David e Lucile Packard e Instituto Médico Howard Hughes.
NIH – National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde) – Ministério da Saúde norte-americano
(artigo traduzido)
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