Bioblast anuncia resultados da fase 2a do trealose (Cabaletta) em pacientes com ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3)
Pacientes tratados com trealose permaneceram estáveis de acordo com uma escala de avaliação clínica bem estabelecida
Um recente estudo de história natural na Lancet Neurology em pacientes com SCA3 observou uma progressão da doença constante ao longo do tempo
A Bioblast Pharma Ltd. (Nasdaq: ORPN), uma empresa de biotecnologia focada em doenças órfãs, anunciou hoje os resultados de um estudo aberto de seis meses da fase 2ª, que também incluiu um período adicional de seis meses de acompanhamento investigando o trealose em pacientes com ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3).
Os objetivos do estudo foram estabelecer segurança e tolerabilidade de duas doses de trealose, bem como avaliar o efeito do fármaco na redução da taxa de declínio clínico nesta doença progressivamente incapacitante.
Este estudo aberto avaliou 14 pacientes com SCA3 durante um período de seis meses; Oito pacientes receberam uma dose de 13,5 gramas (g) de trealose IV e seis pacientes receberam uma dose de 27 g, ambos semanalmente. Os investigadores e os doentes não tiveram conhecimento da dose administrada.
As principais conclusões do estudo incluíram
- As infusões semanais de trealose de ambas as doses eram geralmente seguras e bem toleradas. Não houve alterações nos parâmetros laboratoriais de segurança com o tratamento.
- Os doentes permaneceram estáveis durante o período de 6 meses sem alteração na Escala de Avaliação e Classificação da Ataxia (SARA) - uma ferramenta clínica bem aceite para medir o efeito da doença. A pontuação média para todos os pacientes na linha de base foi 10,37 e após 26 semanas, a pontuação média para estes mesmos pacientes foi de 10,25. Quanto maior o resultado, mais sintomático o paciente.
- Cinco doentes receberam tratamento durante 12 meses e continuaram a manter-se estáveis na escala SARA.
A SARA é uma escala clínica que avalia uma gama de diferentes deficiências na ataxia cerebelosa. A escala é composta de oito medidas relacionadas com a marcha, postura, sentado, fala, teste de perseguir o dedo, teste do nariz-dedo, movimentos alternados rápidos e teste calcanhar-queixo Um estudo recentemente publicado de longo prazo de história natural em pacientes com SCA3 apresentou um aumento anual médio de 1,56 pontos no resultado SARA, indicando a progressão da doença.
O Dr. Warren Wasiewski, Chief Medical Officer da Bioblast disse: "A estabilidade dos pacientes em termos dos seus resultados SARA durante o período de estudo de 6 meses foi promissor, dada a natureza progressivamente agravante da doença. Também foi encorajador ver que os pacientes que continuaram além do período de tratamento inicial mantiveram resultados SARA estáveis também.
"Numa doença neurológica implacavelmente deteriorante, como a SCA3, é preciso mostrar uma diminuição ou travar a progressão para ser considerada clinicamente significativa. Os resultados deste ensaio fornecem informações valiosas que ajudarão na conceção de um segundo ensaio clínico utilizando trealose em pacientes com SCA3.”
A Dra. Susan Perlman, professora de Neurologia e diretora do Centro de Ataxia e Centro de Excelência HD da Faculdade de Medicina David Geffen da UCLA (EUA), comentou os resultados: "Dado que os controlos da história natural teriam predito uma pioria no resultado SARA, o fato de que a média dos pacientes acima de 6-12 meses não mostrou pioria é encorajador. A corroboração deste resultado num estudo duplo-cego, controlado por placebo num número maior de pacientes seria um próximo passo apropriado para determinar o valor do trealose na SCA3 ".
O Dr. Zohar Argov, Professor (Emérito) de Neurologia da Faculdade de Medicina Hadassah da Universidade Hebraica (Jerusalém, Israel) e ex-Presidente da Sociedade Neurológica Europeia e Consultor Médico Especial para a Mioblasto comentou: "As ataxias hereditárias - das quais a SCA3 é uma de um grupo que inclui mais outros seis - têm vários defeitos genéticos com fisiopatologias diferentes presumidas. A SCA3 é a forma típica e mais frequente para as várias SCAs com um defeito de expansão de repetição que causa a agregação de proteínas.
"Qualquer desenvolvimento de terapia para estas ataxias hereditárias deve ter em mente a cronicidade da condição e a sua taxa de progressão ao longo de vários anos. Consequentemente, a fim de avaliar verdadeiramente o efeito dum fármaco em pacientes com estas doenças, os estudos devem ser realizados durante um período significativo de tempo, mas em qualquer caso, não inferior a seis meses, a fim de obter resultados que são robustos.”
O evento adverso mais comum no estudo da fase 2a na SCA3, bem como no estudo prévio da fase 2a na Distrofia Muscular Oculofaríngea (OPMD) foi glicosúria transitória e benigna, com duração de algumas horas após a infusão do trealose. A glicosúria é o resultado do metabolismo do trealose pela enzima trealase em duas moléculas de glicose e subsequente excreção na urina.
Expansão da base de dados de segurança do trealose em pessoas
Os resultados deste estudo aumentam o valor do banco de dados que a Bioblast acumulou sobre a segurança do trealose em doenças neurológicas genéticas progressivas bem como em indivíduos saudáveis.
Um total de 57 pessoas foram expostas ao trealose: 25 pacientes com OPMD, 14 pacientes com SCA3, e 18 indivíduos saudáveis, com alguns pacientes a tomarem o fármaco por até 24 meses. Estes pacientes e voluntários saudáveis receberam um total de mais de 2.100 doses de trealose IV, representando um total de mais de 53.000g. Em geral, o trealose foi bem tolerado em todas as 57 pessoas: nenhuma reação de infusão foi relatada e nenhum sinal de segurança foi identificado. Nenhum evento adverso levou à descontinuação do fármaco do estudo ou à morte relacionada com o fármaco.
Posição patenteada do trealose
A Bioblast recebeu uma patente dos EUA para administração do trealose para tratar a SCA3 (e a OPMD) que se espera venha a expirar em 2033. Além disso, a empresa obteve a designação de medicamento órfão para a SCA3 e a OPMD nos EUA e na EU.
O trealose é um estabilizador proteico que também ativa a autofagia e cruza a barreira hemato-encefálica
O trealose é um dissacárido de baixo peso molecular (.342 kDa) que protege contra processos patológicos nas células. Tem demonstrado penetrar músculo e atravessar a barreira hemato-encefálica. Em modelos animais de várias doenças associadas à agregação anómala de proteínas celulares, tem-se demonstrado que reduz a agregação patológica de proteínas deformadas bem como a ativação de vias de autofagia através da ativação do fator de transcrição EB (TFEB), um fator chave na expressão genética da autofagia e liossómica. A ativação do TFEB é um alvo terapêutico emergente para uma série de doenças com acumulação patológica de material de armazenamento.
Informações sobre o trealose na OPMD
A solução trealose IV 90mg/ml está a ser desenvolvida como um tratamento para a OPMD baseado em estudos em modelos celulares e animais da OPMD onde demonstrou a capacidade de reduzir a agregação da proteína patológica (PABPN1) em células musculares, a marca da doença, através da estabilização da proteína, reduzindo a formação de agregações de proteínas e promovendo a depuração de proteínas anómalas através da ativação da autofagia, evitando assim a morte das células musculares.
Num estudo aberto da fase 2a de pacientes com OPMD, o trealose administrado como uma infusão semanal de 27g durante seis meses mostrou uma melhora na disfagia, medida pelo tempo reduzido para consumir 80 cc de água fria, néctar e mel. No seguimento de 12 meses desse estudo projetado como um estudo de retirada, aqueles pacientes que foram randomizados para permanecer com o fármaco continuaram a ter reduzido tempo de beber e aqueles que foram retirados do fármaco tiveram um aumento no tempo de beber. Estes dados sugerem que o efeito do tratamento é sustentado naqueles que continuam a receber trealose e foi perdido naqueles que foram retirados do tratamento.
Para além da OPMD, a Bioblast está atualmente a realizar análises para determinar a próxima doença órfã para a qual irá investigar o uso do trealose como agente terapêutico. A Bioblast pretende tomar essa decisão no primeiro semestre de 2017.
Sobre a ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3; Doença de Machado-Joseph)
A SCA3, também conhecida como a doença de Machado-Joseph, é a forma mais comum das ataxias cerebelosas hereditárias, que são um grupo de doenças genéticas caracterizadas por ataxia, espasticidade, dificuldade de fala e deglutição, fraqueza nos braços e défices de memória. Os sintomas podem começar no início da adolescência e piorar com o passar do tempo. Eventualmente a SCA3 conduz à paralisia, e os casos severos podem conduzir a uma morte adiantada na quarta década da vida. A SCA3 é atualmente considerada incurável, e não existe um tratamento farmacológico aprovado para a SCA3.
Sobre a Distrofia Muscular Oculofaríngea (OPMD)
A OPMD é uma miopatia hereditária caracterizada por disfagia (dificuldade de deglutição), pálpebra descaída (ptose) e perda de força muscular em múltiplos músculos dos membros. Os sintomas aparecem geralmente em meados da vida e pioram ao longo do tempo. À medida que a disfagia se torna mais grave, os doentes podem tornar-se subnutridos, perder peso significativo e sofrer de incidentes repetidos de pneumonia por aspiração. A doença é causada por uma mutação genética responsável pela criação de uma proteína mutante (PABPN1) com um domínio de polialanina expandida que se agrega dentro das células musculares do doente. Não existe tratamento farmacológico aprovado para a OPMD.
Sobre a Bioblast Pharma Ltd.
A Bioblast Pharma é uma empresa de biotecnologia de estágio clínico comprometida em desenvolver terapias clinicamente significativas para pacientes com doenças genéticas raras e ultra-raras. A Bioblast é negociada no NASDAQ sob o símbolo "ORPN". Para mais informações, visite: http://www.BioblastPharma.com.
Declarações prospetivas
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(artigo traduzido)
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