12 de dezembro de 2016

O metabolismo celular alterado na ataxia de Friedreich é um potencial alvo terapêutico, diz revisão


Investigações recentes na ataxia de Friedreich (AF) revelaram novas possibilidades para o metabolismo lipídico como um alvo terapêutico para retardar a progressão da doença em pacientes. 

O conhecimento mais recente da base molecular da AF e as suas alterações metabólicas subjacentes foram discutidas num estudo de revisão intitulado O stress oxidativo e metabolismo lipídico alterado na ataxia de Friedreich", publicado na revista científica Free Radical Biology and Medicine. 

A ataxia de Friedreich é causada por uma mutação no gene da proteína mitocondrial frataxina. A mutação leva a uma deficiência da proteína frataxina, com grandes impactos no metabolismo celular. 

A deficiência de frataxina afeta principalmente o coração e as células nervosas (chamadas neurónios) do cérebro e da medula espinhal, os nervos periféricos e as células produtoras de insulina. Os três principais sintomas da doença são ataxia, cardiomiopatia (doenças do músculo cardíaco) e diabetes. 

O papel da proteína frataxina ainda não está inteiramente claro, embora pareça atuar como uma área de armazenamento para o ferro, libertando-o quando necessário. Mas quando a frataxina está ausente ou falha, o ferro parece acumular-se nas mitocôndrias, que afeta o metabolismo das mitocôndrias e a proteção das células contra danos dstress oxidativo. 

Esta revisão resume a importância da atividade da frataxina no metabolismo celular da progressão da doença da ataxia de Friedreich. 

Os lípidos são os blocos de edifícios que compõem a estrutura das células vivas. Eles contêm gorduras, óleos naturais, ceras, hormonas, vitaminas e muito mais. O metabolismo lipídico não tem sido historicamente considerado um fator importante na AF. Estudos anteriores relataram alterações do metabolismo lipídico em modelos experimentais e também em pacientes com AF. 

Os autores desta revisão destacam a relevância do distúrbio do metabolismo lipídico como consequência da disfunção mitocondrial na progressão da doença e exploram sua relação com a resistência à insulina na ataxia de Friedreich. 

Finalmente, os autores focam-se em estratégias terapêuticas que são usadas em diferentes partes do mundo (não aprovadas para tratar a AF nos EUA) ou que estão em desenvolvimento e que visam especificamente o mecanismo metabólico interrompido encontrado na AF, tais como: 
  • Idebenona (marca canadiana Catena), um antioxidante usado para direcionar o stress oxidativo; 
  • Vincerinonaum fármaco antioxidante da última geração que visa o stress oxidativo, bem como melhorar o metabolismo mitocondrial; 
  • Actos (pioglitazona, um fármaco antidiabético não aprovado para o tratamento da AF), utilizado para orientar o metabolismo lipídico e respostas ao stress oxidativo, também com a capacidade de melhorar a expressão da frataxina; 
  • Carnitor (levocarnitina), usado para melhorar o metabolismo lipídico e mitocondrial. 

"O metabolismo lipídico é comprometido na AF e, portanto, está a emergir como um novo potencial alvo terapêutico. As abordagens atuais são também destinadas a restaurar a função mitocondrial, melhorar o metabolismo energético e diminuir o stress oxidativo ", escreveram os autores. 

Estudos futuros e em curso podem revelar o potencial real destas estratégias terapêuticas para aliviar a progressão da ataxia de Friedreich. 


(artigo traduzido) 


Horizon Pharma plc anuncia os resultados da Fase 3 do estudo do ACTIMMUNE® (interferon gama-1b) na ataxia de Friedreich


 Horizon Pharma plc (NASDAQ: HZNP), uma empresa biofarmacêutica focada em melhorar a vida dos pacientes através da identificação, desenvolvimento, aquisição e comercialização de medicamentos diferenciados e acessíveis que atendam às necessidades médicas não satisfeitas, anunciou que o ensaio da Fase 3, STEADFAST (estudo da segurança, tolerabilidade e eficácia do escalonamento de doses de ACTIMMUNE na ataxia de Friedreich), para avaliar o ACTIMMUNE® (interferon gama-1b) para o tratamento da ataxia de Friedreich (AF) não atingiu o seu objetivo primário de uma alteração estatisticamente significativa em relação à linha de base na Escala de Avaliação da Ataxia de Friedreich modificada (FARS-mNeuro) às 26 semanas versus tratamento com placebo. FARS-mNeuro é uma escala de avaliação baseada em exames que medem a progressão da doença com base em parâmetros funcionais como fala, capacidade de engolir, coordenação dos membros superiores e inferiores, marcha e postura. 

Além disso, os desfechos secundários não atingiram significância estatística. Não foram identificadas novas constatações de segurança na primeira revisão de dados para além dos já mencionados nas informações de prescrição do ACTIMMUNE para indicações aprovadas. A empresa, em conjunto com o Comité Independente de Monitorização da Segurança de Dados, o investigador principal da FARA na Rede de Investigação Clínica Colaborativa (CCRN) em AF, determinou que, com base nos resultados do ensaio, o programa de desenvolvimento da AF será interrompido, incluindo o estudo de extensão de 26 semanas e o estudo de segurança a longo prazo. 

Os doentes que participam nos estudos de extensão em curso devem contactar o coordenador do local do estudo para obter mais informações e os passos a seguir. 

empresa vai continuar a trabalhar com a FARA e o investigador principal para analisar os dados para ajudar a informar futuros esforços de investigação, bem como futura apresentação ou publicação de dados. 

"Um estudo bem elaborado e rigoroso como o STEADFAST não teria sido possível sem o extraordinário empenho da comunidade AF, particularmente as pessoas que participaram no estudo, os investigadores dos ensaios clínicos e a FARA", disse Timothy P. Walbert, presidente e diretor executivo da Horizon Pharma plc. "Embora os resultados não fossem o que esperávamos, essa é a razão pela qual a investigação e o desenvolvimento são importantes - encontrar respostas que possam ajudar a informar a investigação futura". 

"A missão da FARA é conduzir investigações para desenvolver terapias que tratem e curem a ataxia de Friedreich e permanecemos apaixonadamente comprometidos com essa missão, para que um dia em breve pacientes e cuidadores afetados por esta devastadora doença tenham opções de tratamento eficazes", disse Ronald J. Bartekco-fundador e presidente fundador da FARA. "Queremos estender os nossos sinceros agradecimentos a todos os pacientes, famílias de pacientes e investigadores que fizeram parte deste estudo, bem como à Horizon por colaborarem connosco de forma tão impressionante nesta importante investigação". 

(…) 

Sobre STEADFAST 
Conduzido pela Horizon em parceria com a FARA), STEADFAST inscreveu 92 pacientes em quatro dos melhores centros de AF em todo o país. O estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo da Fase 3, avaliou pacientes tratados com doses subcutâneas de ACTIMMUNE ou placebo três vezes por semana durante um total de 26 semanas. 
O parâmetro de avaliação primário avaliou o efeito de ACTIMMUNE versus placebo na alteração da linha de base para a Semana 26 no desfecho neurológico medido pela Escala de Avaliação da Ataxia de Friedreich modificada (FARS-mNeuro), um subconjunto da pontuação FARS total que mede os componentes objetivos da capacidade da função de um paciente como a coordenação das extremidades superiores e inferioreas. O FARS é uma escala de resultado neurológico validada, em que as pontuações mais altas refletem um maior nível de incapacidade. A FARS-mNeuro foi determinada por especialistas no campo como o instrumento mais clinicamente relevante para avaliar os efeitos do tratamento na AF neste ensaio em particular. Os desfechos secundários incluíram a variação média observada desde a linha de base até a semana 26 em Atividades de Vida Diária (AVD), teste de caminhada de 25 pés (T25FW), resultados da Escala de Ataxia de Friedreich (FARS) e outras avaliações neurológicas. Além da segurança e eficácia, o estudo STEADFAST avaliou as características farmacocinéticas do ACTIMMUNE em pessoas com AF. 

Sobre a ataxia de Friedreich (AF) 
A AF é uma doença neuromuscular debilitante, que reduz a esperança de vida e degenerativa que afeta aproximadamente 4.000 a 6.000 pessoas nos EUA. O início dos sintomas pode variar dos cinco anos até a idade adulta, com o início da infância tendendo a ser associado a uma progressão mais rápida. Os sintomas incluem perda progressiva da força e coordenação geralmente levando ao uso de cadeira de rodas; diminuição da visão, audição e fala; escoliose (curvatura da coluna vertebral); aumento do risco de diabetes; e uma condição cardíaca com risco de vida. A maioria dos jovens diagnosticados com AF necessita de auxílio à mobilidade, como uma bengala, um andarilho ou uma cadeira de rodas, por volta da adolescência ou início da 3.ª década de vida. Atualmente, não existem tratamentos aprovados para AF. 

Sobre o ACTIMMUNE 
ACTIMMUNE (interferon gama-1b) é uma proteína fabricada biologicamente similar a uma que o corpo faz naturalmente para ajudar a prevenir a infeção. O ACTIMMUNE é atualmente aprovado pela FDA para uso em duas doenças raras. É indicado para reduzir a frequência e a gravidade de infeções graves associadas com a doença granulomatosa crónica (CGD), uma doença genética que afeta o funcionamento de algumas células do sistema imunitário. Além disso, ACTIMMUNE é indicado para atrasar o tempo de progressão da doença para pacientes com osteopetrose grave maligna (SMO), uma doença genética que afeta a formação óssea normal.  

ACTIMMUNE não está indicado para a AF. 

Informações Importantes sobre Segurança do ACTIMMUNE 
ACTIMMUNE está contra-indicado em doentes que desenvolvam ou tenham conhecida hipersensibilidade ao interferon-gama, aos produtos derivados de E.coli ou a qualquer componente do produto 

ACTIMMUNE deve ser utilizado com precaução em doentes com: 
  • Condições cardíacas pré-existentes, incluindo isquemia, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia 
  • Perturbações convulsivas ou comprometimento da função do sistema nervoso central - reduzir a dose ou interromper 
  • Mielossupressão, ou receber outros agentes potencialmente mielossupressores - considerar a redução da dose ou a descontinuação da terapêutica 
  • Insuficiência renal grave 
  • Idade <1 ano="" span=""> 

Monitorização 
  • Os doentes iniciados com ACTIMMUNE antes da idade de 1 ano devem receber avaliações mensais da função hepática. Se a elevação das enzimas hepáticas se desenvolver, a dosagem de ACTIMMUNE deve ser modificada 
  • Monitorizar a função renal regularmente quando se administra ACTIMMUNE em doentes com insuficiência renal grave; A acumulação de interferon gama-1b pode ocorrer com administração repetida. Foi notificada toxicidade renal em doentes a receber ACTIMMUNE 

Gravidez, aleitamento e fertilidade 
  • ACTIMMUNE deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial ultrapassar o risco potencial para o feto 
  • O uso de ACTIMMUNE por mães lactantes não é recomendado. ACTIMMUNE ou enfermagem deve ser interrompido dependendo da importância do medicamento para a mãe 
  • Os efeitos a longo prazo de ACTIMMUNE sobre a fertilidade não são conhecidos 

Interações medicamentosas 
  • O uso concomitante de medicamentos com efeitos neurotóxicos, hematotóxicos ou cardiotóxicos pode aumentar a toxicidade dos interferons 
  • Evitar a administração simultânea de ACTIMMUNE com outras proteínas séricas heterólogas ou preparações imunológicas (por exemplo, vacinas) 

Reações adversas 
  • As reações adversas mais frequentes que ocorrem com a terapêutica do ACTIMMUNE são sintomas semelhantes aos da gripe, tais como febre, dores de cabeça, calafrios, mialgia ou fadiga, que podem diminuir de gravidade à medida que o tratamento continua, podendo ser minimizados pela administração à hora de dormir do ACTIMMUNE 
  • acetaminofeno pode ser usado para prevenir ou aliviar parcialmente a febre e dor de cabeça 
  • Foram observados casos isolados de reações de hipersensibilidade graves agudas em doentes tratados com ACTIMMUNE 
  • Foram observadas neutropenia reversível, trombocitopenia e elevação de AST e/ou ALT durante a terapêutica com ACTIMMUNE 
  • Em doses 10 vezes superiores à dose semanal recomendada, ACTIMMUNE pode exacerbar condições cardíacas pré-existentes ou pode causar efeitos neurológicos reversíveis, tais como diminuição do estado mental, distúrbios da marcha e tonturas 

Sobre a Horizon Pharma plc 
Horizon Pharma plc é uma empresa biofarmacêutica focada em melhorar a vida dos pacientes através da identificação, desenvolvimento, aquisição e comercialização de medicamentos diferenciados e acessíveis que atendam às necessidades médicas não atendidas.  

Declarações prospetivas 
Este comunicado de imprensa contém declarações prospetivas, incluindo declarações sobre a descontinuidade prevista do programa de desenvolvimento AF e crescimento potencial dos negócios da Horizon Pharma. As declarações prospetivas falam somente a partir da data deste comunicado à imprensa e a Horizon não assume nenhuma obrigação de atualizar ou rever essas declarações, exceto quando exigido por lei. Essas declarações prospetivas são baseadas nas expectativas e premissas da administração na data deste comunicado à imprensa e os resultados reais podem diferir materialmente daqueles contidos nestas declarações prospetivas como resultado de vários fatores. Esses fatores incluem, mas não se limitam a, riscos relativos ao processo e ao tempo de liquidação de programas de ensaios clínicos e à capacidade da Horizon Pharma de aumentar as vendas e as receitas de seus produtos existentes e executar a sua estratégia de negócios. Para uma descrição mais detalhada desses e de outros riscos enfrentados pela Horizon, consulte os fatores de risco descritos nos registros da Horizon junto da Comissão de Valores Mobiliários dos EUA, incluindo os fatores discutidos na rubrica "Fatores de Risco" nesses documentos. As declarações prospetivas falam apenas a partir da data deste comunicado de imprensa e a Horizon não se obriga a atualizar ou rever essas declarações, exceto quando exigido por lei. 


FARA – Friedreich’s Ataxia Research Alliance (Aliança de Investigação na Ataxia de Friedreich) – Organização norte-americana de apoio à investigação na ataxia de Friedreich 
FDA – Food and Drug Administration (Administração dos Medicamentos e Alimentos) – Entidade norte-americana que regula os medicamentos e alimentos 
AST – aspartato aminotransferase (enzima) 
ALT  alanina aminotransferase (enzima) 



(artigo traduzido)