13 de setembro de 2016

Mutação genética em moscas da fruta com ataxia de Friedreich causa toxicidade do ferro e morte de células cerebrais



O gene frataxina regula o armazenamento de ferro nas células, mas as mutações nesse gene são conhecidas por causar a ataxia de Friedreich (AF). Um estudo agora mostra que a mutação causa toxicidade do ferro e perda de células nervosas em moscas de fruta, um efeito impedido quando foram colocadanuma dieta com baixo teor de ferro. 

O estudo, "A perda de frataxina induz toxicidade do ferro, a síntese de esfingolípidos e à activação das Pdk1/Mef2, levando à neurodegeneração", publicado na eLife, demonstra a primeira prova que mostra como as mutações no gene fraxatina pod0em conduzir à morte progressiva de células do cérebro observadas em pacientes com ataxia de Friedreich. 

Na AF, as células nervosas na medula espinhal e nalgumas partes do cérebro perdem progressivamente as suas funções e morrem devido ao envelhecimento (neurodegeneração). Isso resulta em dificuldades de locomoção, além de outras condições, tais como doenças cardíacas e diabetes. 

Os investigadores sabem que uma mutação no gene frataxina é a principal causa por trás da AF. O gene codifica uma proteína normalmente encontrada na mitocôndria - as potências de produção de energia no interior das células. Estudos anteriores sugerem que as mutações no gene frataxina impedem as mitocôndrias de funcionar normalmente, o que desencadeia a produção de substâncias químicas tóxicas chamadas espécies reativas de oxigênio (ROS). 

Também foi proposto que a proteína frataxina atua como uma proteína de armazenamento de ferro e, como tal, mutações posteriores conduzem a uma acumulação de níveis tóxicos de ferro no interior das células. Mas ainda é uma questão de debate se a acumulação de ferro contribui para a ataxia de Friedreic, e os mecanismos por trás da morte celular ainda são desconhecidos. 

Os investigadores queriam identificar outros mecanismos que poderiam explicar a perda de células nervosas vista na ataxia de Friedreich usando moscas da fruta como modelo experimental. Investigaram os níveis de ferro e neurodegeneração (morte gradual das células do cérebro) em moscas de fruta sem o gene frataxina. 

Descobriram que a perda do gene causava o aumento do ferro nas células do cérebro e outros tecidos, e foi seguido de maior neurodegeneração, mas não produziu mais espécies de oxigénio reativas. A equipa também identificou uma nova via molecular que explica como toxicidade do ferro provoca a morte celular: o acumular de ferro aumentou a produção de moléculas de gordura (chamadas esfingolíp.idos), que por sua vez provocou a ativação de duas proteínas (Pdk1 e Mef2). 

Bloqueando qualquer um destes efeitos, puderam atrasar a morte celular nos modelos mosca da fruta e a neurodegeneração foi impedida quando às moscas foi servida uma dieta pobre em ferro. 

Tal como acontece com muitas doenças degenerativas do sistema nervoso, não existe atualmente nenhuma cura ou tratamento eficaz para a ataxia de FriedreichAs terapias estão concentradas no alívio dos sintomas e complicações associadas que podem ser tratadas para ajudar as pessoas a manter o funcionamento ideal tanto tempo quanto possível. 

Os investigadores disseram que são necessários mais estudos para ver se esses efeitos são verdadeiros em estudos com animais e humanos. Os seus resultados fornecem potenciais novos alvos para terapias futuras para a ataxia de Friedreich. 


(artigo traduzido)