22 de agosto de 2016

A descoberta de um gene de uma forma rara de ataxia pode ajudar a compreender a ELA

 
Nem toda a investigação do Centro Packard (EUA) lida diretamente com esclerose lateral amiotrófica (ELA). A razão para isso é simples: outras doenças neurológicas com sintomas semelhantes ou biologia em comum podem lançar luz extra sobre a doença de Lou Gehrig. 

Assim, o recente anúncio de que os cientistas tinham descoberto o gene da ataxia espinocerebelosa tipo 5 (SCA5) é certamente uma fonte de esperança para pacientes com esse distúrbio neurológico hereditário. "Mas é também uma vantagem para a investigação da ELA", disse o Diretor do Centro Packard, Jeffrey Rothstein, "porque provavelmente significa uma melhor compreensão de pelo menos duas áreas cruciais dos neurónios dos pacientes com ELA." 

Há uma década, Rothstein descobriu uma proteína de célula, chamada espectrina beta-3, que age como uma baraço para certas moléculas protetoras, movendo-as, em seguida, mantendo-as no lugar certo nas membranas das células nervosas. As moléculas baraçadas - transportadoras de glutamato - são importantes porque limpam as sinapses das células nervosas de transmissões nervosas excessivas. Especificamente, absorvem o transmissor glutamato nervoso e impedem o excesso de estimulação prejudicial. Essa superestimulação, ou excitotoxicidade, mata as células nervosas, tanto na SCA5, como na ELA, embora com alguns elementos diferentes. 

Na ELAexcitotoxicidade afeta mais os neurónios motores da coluna vertebral. Na SCA5, é especificamente as células Purkinje do cerebelo. Ao longo de várias décadas, os pacientes com SCA5 gradualmente perdem a função cerebelosa, ou seja, perdem a coordenação e controle muscular à medida que os neurónios Purkinje desaparecem. 

Nesta última investigação, publicada na revista Nature Genetics, uma equipa de cientistas que incluíam Rothstein, na Universidade Johns Hopkins (EUA), e que era chefiada por Laura Ranum na Universidade de Minnesota (EUA)ligaram a morte celular na SCA5 a um baraço que não baraça. Basicamente, as mutações a partir de duas das três famílias estudadas levaram a falhas na espectrina beta-3 - o baraço - e muito provavelmente impedir a molécula de posicionar adequadamente os transportadores de glutamato nas células Purkinje. Como seria de esperar, os cientistas recuperaram menos transportadores de glutamato de membranas celulares dos pacientes do que de indivíduos saudáveis. 



Na ELA, Rothstein descobriu há uma década que os pacientes também tinham menos transportadores de glutamato, neste caso nos neurónios motores, mas não pela mesma razão. "Ainda assim, em ambas as doenças, o efeito é aumentar a excitotoxicidade e prejudicar as células", diz ele. 

O novo estudo também é importante porque destaca uma segunda área problemática comum à SCA5 e à ELA, o do transporte celular. espectrina tem outros papéis nas células nervosas, além de baraçar. E a mutação da espectrina beta-3 encontrada numa das famílias com SCA5 do estudo aparentemente perturba papel normal da molécula em ajudar a mover os materiais necessários através das células nervosas. Especificamente, a mutação interrompe a interação da espectrina com um "motor" molecular que transporta proteínas através da célula. 

Um trabalho recente dos cientistas de Packard (EUA) e outros tem demonstrado que o transporte celular e a atividade "motora" em modelos animais e em doentes com ELA também é anormal, embora não seja devido a uma mutação no gene da beta-espectrina 3. 

"Os resultados de nosso trabalho e de outros investigadores", Rothstein conclui, "sugerem que, apesar de diferentes mutações da espectrina beta-3 interromper processos celulares diferentes, todos, eventualmente, provocam a morte de uma célula particular do cérebro e os sintomas da SCA5." Os estudos que se seguem, diz ele, devem ajudar a compreender mais especificamente como as coisas correm mal depois, onde SCA5 e a ELA têm caminhos químicos comuns. 

Numa volta interessante, os membros da equipa de investigação de Minnesota (EUA) descobriram que a 11.ª geração de uma família descendente dos avós de Abraham Lincoln tinha a mutação da espectrina beta-3. O próprio Presidente Lincoln, dizem, tinha um risco 25% de ter o gene e ter tido SCA5. 


(artigo traduzido)