4 de agosto de 2016

Retorno decrescente para os mecanismos terapêuticos com a duração da doença neurodegenerativa? Pode haver um ponto no curso de uma doença neurodegenerativa onde as práticas terapêuticas dirigidas aos mecanismos causadores de doenças sejam fúteis

Rubinsztein DC, Orr HT 



Resumo 
A abordagem convencional para o desenvolvimento de tratamentos modificadores da doença para estados neurodegenerativos tem sido identificar os condutores de patologia e inibir tais vias. Aqui discutimos a possibilidade da eficácia de tais abordagens poder ser cada vez mais atenuada à medida que a doença progride. Isto baseia-se em experiências que utilizam ratos modelo da ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) e doença de Huntington (DH), onde a expressão das mutações predominantemente atuantes poderia ser desligada, bem como estudos na DH humana, que sugerem que o condutor genético primário etário do início da doença é um fator determinante muito mais fraco da progressão da doença em indivíduos afetados. A ideia de que se pode aproximar de um ponto no curso da doença em que tais estratégias terapêuticas racionais com base em metas que determinam o início da doença têm eficácia mínima, sugere que é preciso considerar outras abordagens para terapias e esquematização do ensaio clínico, incluindo o início de terapias em indivíduos pré-sintomáticos. 


(artigo traduzido) 



Estudo revela etapas na mutação que causa a ataxia de Friedreich


Investigadores da Faculdade de Medicina Weill, em Cornell, Nova Iorque (EUA), descobriram mecanismos que explicam como uma mutação no gene frataxina - a causa da ataxia de Friedreich - impede a produção da proteína frataxina, e também revela um processo através do qual as mutações expandem. 

O estudo, "Réplica do ADN parada entrecruza na expansão das repetições endógenas de GAA em células Ataxia de Friedreich", publicado na revista Cell Reports, sugerem que estes mecanismos podem ser direcionados para o desenvolvimento de novas abordagens de tratamento. 

A mutação que conduz à ataxia de Friedreich é uma extensão repetida de três bases de ADN, GAA, localizadas na primeira parte do gene frataxina. Embora esta parte de ADN não codifique diretamente para a proteína, é necessária para iniciar o processo de transcrição do gene. Como esses trechos tripletes de GAA evitam o processo de transcrição - onde uma molécula de ARN mensageiro é formada como um modelo para a produção de proteínas -, tem mistificado os cientistas até agora. Da mesma forma, a expansão das três bases de ADN no gene, uma característica que leva a sintomas piores, também tem sido um mistério. 

Os investigadores da Weill usaram células estaminais pluripotentes induzidas para estudar estes processos em detalhe. Algumas células vieram de pacientes, e algumavieram de pessoas saudáveis, mas tinham repetições de GAA inseridas. 

A equipa descobriu que, em células saudáveis, os mecanismos para copiar ADNconhecido como replicação, move-se relativamente de igual maneira em ambos os sentidos da cadeia de ADN. Mas em células de pacientes com ataxia de Friedreich, o mecanismo aconteceu principalmente numa direção, e ficou preso, quando atingiu as repetições GAA. 

Isto, souberam, foi resultado de muito mais sítios de partida para replicação nesse sentido nas células derivadas de pacientes. Além disso, quando a maquinaria de copiar ficou presa, não foi resgatada, como é normalmente o caso em células saudáveis. Em vez disso, os novos complexos de cópia foram enviados e também ficou preso - um fenómeno que os investigadores acreditam bloqueiar o processo de produção de proteínas. Uma vez que a maquinaria de copiar fica presa nos trechos GAA, ela erroneamente faz cópias extras, o que explica a expansão dos tripletes. 

Os Investigadores também descobriram que o tratamento das células com um composto, que tem mostrado resultados promissores em modelos celulares de ataxia dFriedreich, impediu a maquinaria de copiar ADN de ficar presa, melhorando a capacidade do gene para a produção de proteínas. O resultado indica que o composto pode ser uma nova abordagem promissora para tratar a doença. 


(artigo traduzido)