28 de junho de 2016

Terapia genética promissora para a ataxia de Friedreich, baseada na expressão da frataxina

 
Uma equipa liderada por investigadores da Universidade Autónoma de Madrid, Espanha, publicou recentemente novos dados sobre a terapia genética para ataxia de Friedreich com base na expressão do gene humano da frataxina a partir de sistemas artificiais. O estudo tem o tulo "A entrega do 135 kb de frataxina humana no locus de ADN genómico dá origem a diferentes isoformas de frataxina" e foi publicado no jornal Genomics. 



ataxia de Friedreich é uma doença neurodegenerativa hereditária rara caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que leva a fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários. A doença é causada por uma mutação num gene chamado frataxina (FXN) que leva a um defeito de expressão da proteína frataxina. O início da doença é geralmente durante a infância ou adolescência e a doença leva à incapacidade progressiva, à dependência de uma cadeira de rodas e à redução da esperança de vida. Atualmente, não há nenhum tratamento eficaz aprovado para a doença. 

A proteína frataxina encontra-se na mitocôndria, pequenas organelas celulares considerada a "potência" de células. frataxina é sintetizada como uma forma de precursor que é processado pela peptidase de processamento mitocondrial para gerar a forma madura da proteína. Tem sido relatado que diferentes isoformas de frataxina podem ser formadas devido a mecanismos de expressão de genes alternativos. 

Os vetores que transportam ADN da frataxina (como vetores virais) resgatavam, em certa medida, o fenótipo da doença em células derivadas de pacientes com ataxia de Friedreich e em ratos modelo. A equipa de investigação neste estudo tinha relatado previamente o uso de vetores do vírus do herpes simplex tipo 1 (HSV-1) de capacidade elevada, que suporta todo o locus genómico do FXN (IBAC-FXN) como um sistema de administração de genes bem-sucedido que seja capaz de induzir um nível fisiológico da expressão da frataxina, uma persistência a longo prazo da proteína e recuperação funcional das condições normais em células de pacientes com ataxia de Friedreich e em ratos modelo. 

Neste estudo, a equipa utilizou o mesmo sistema IBAC-FXN para analisar a expressão dos diferentes isoformas de frataxina, tanto em células em cultura como após a injeção intracraniana em ratos. Os investigadores descobriram que a expressão da FXN IBAC-FXN produziu, tanto em células em cultura como em ratos, todas as diferentes isoformas de frataxina que foram descritas anteriormente. 

A equipa concluiu que a terapia genética baseada em vetores HSV-1 contendo todo o locus genómico do gene da frataxina pode ser uma estratégia terapêutica alternativa promissora para a ataxia de Friedreich. A equipa sugere que a expressão adequada de todas as isoformas de frataxina pode ser crucial para uma restauração completa da expressão da frataxina e, portanto, para a recuperação da função neuronal. 


(artigo traduzido) 


Sintomas associados à ataxia cerebelosa


A ataxia descreve um distúrbio do movimento. O seu significado é quase sempre associado á doença cerebelosa ou às suas conexões com o tronco encefálico. Os movimentos são desajeitados e a marcha é instável, com base larga e cambaleante. A postura também pode ficar comprometida, o tronco fica com movimentos espasmódicos irregulares na posição sentada. Pode também, haver tremor nos membros, que vai piorando no final de um movimento com objetivo determinado, chamado tremor de intenção. 
 Os sintomas associados à ataxia cerebelosa incluem:  
 - Dismetria: corresponde à imprecisão em alcançar uma posição de extremidade final (hipermetria= atingir acima do alvo; hipometria= atingir abaixo do alvo). Isso é nitidamente demonstrado pelo paciente que tenta realizar o teste do dedo no nariz; 
 - Tremor: pode ser cinético, que é a oscilação durante o curso do movimento; ou tremor de intenção, que é o aumento o tremor em direção ao fim do movimento; ou ainda, tremor postural, que ocorre quando se segura um membro numa determinada posição;  
 Dissinergia e incoordenação vísuo-motora: a dissinergia é a incoordenação do movimento envolvendo múltiplas articulações. O cerebelo está envolvido na programação, iniciação, e progressão do controlo dos movimentos das múltiplas articulações, voltado para os objetivos visuais;  
 Disdiadococinesia: é uma incapacidade para desempenhar movimentos alternados rapidamente, tais como batidas (leves) alternadas com a palma da mão para cima e para baixo. O ritmo é fraco, e a força de cada batida é variável.  
 - Decomposição do movimento: uma pessoa com uma lesão cerebelosa pode realizar um movimento numa sequência distinta de passos ao invés de um padrão de movimento homogéneo. O cerebelo funcionaria para sequenciar e cadenciar movimentos simples em um ato homogéneo e complexo. Na ausência dessa função, o movimento torna-se separado em componentes individuais. 
 - Fala: a fala na lesão cerebelosa não altera na gramática ou na seleção das palavras, mas a qualidade melódica da fala é mudada, sendo esta chamada de disartria. As palavras ou silabas são pronunciadas lentamente, os acentos são mal colocados, e as pausas podem ser inapropriadamente curtas ou longas. A voz pode tornar-se sem variações do volume, tom, pode ficar tremulosa, anasalada ou muito atenuada.  
 - Postura e marcha: as anormalidades da marcha com ataxia cerebelosa incluem a dificuldade com a localização precisa dos pés, que geralmente estão muito separados. A dismetria é comum, mas a elevação da perna não é tão exagerada como na ataxia sensorial.