7 de abril de 2016

Modelos da doença de Machado-Joseph baseados em células estaminais pluripotentes induzidas avançadas



A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), é uma doença neurodegenerativa poliQ e a mais comum das ataxias hereditárias dominantes em todo o mundo. Apesar de avanços importantes no conhecimento dos mecanismos patológicos envolvidos ainda não descobrimos terapias eficazes. Os avanços nesta área dependem de modelos inovadores e de previsão de doenças para as quais há uma necessidade urgente de estudos mecanicistas e pré-clínicos.
Entre tais modelos, as células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) são as ferramentas principais, oferecendo a promessa de permitir grandes avanços inovadores. As células estaminais de doenças específicas e os tipos de células diferenciadas resultantes oferecem uma oportunidade sem precedentes para investigar os mecanismos moleculares e realizar a triagem de medicamentos pré-clínicos. No entanto, a utilização destas células e seus derivados diferenciados ainda apresentam desafios devido a variações linha-a-linha, as variações de diferenciação experiência-a-experiência e instabilidade genética. Para superar esses problemas, identificar e depois facilmente avaliar assinaturas típicas associadas a mutações de doenças, que irá produzir linhas isogénicas específicas de pacientes e diferenciar essas células em neurónios do cerebelo maduros derivados de iPSCs de pacientes com DMJ e controlos isogénicos. Isto irá permitir que o determinante genético seja desafiado em células estritamente idênticas que não diferem em qualquer forma, em termos do seu genoma. Vamos continuar a usar essas células para desenvolver e implementar metodologias padronizadas, robustas, de rendimento médio/elevado de análise quantitativa de defeitos específicos para investigar patomecanismos e triagem de medicamentos na DMJ.
Esperamos que esse projeto possa dar uma contribuição realmente importante para o campo das ataxias e, particularmente, da doença de Machado-Joseph, fornecendo os modelos e metodologias para permitir avanços significativos no conhecimento dos mecanismos de DMJ e fornecer as ferramentas para a identificação pré-clínica e validação de novas terapêuticas eficazes para a DMJ.

Magda Matos Santana, PharmD, Ph.D.
Centro de Neurociências e Biologia Celular, Coimbra, Portugal


(Este estudo foi distinguido com a atribuição de fundos para a investigação, por parte da NAF – Natonal Ataxia Foundation, Fundação Nacional para a Ataxia, EUA)


(artigo traduzido)





Estudo diz que os pacientes com ataxia de Friedreich podem beneficiar de doses baixas de deferiprona combinadas com idebenona


Doses baixas de deferiprona em combinação com idebenona pode melhorar as funções tanto neurológicas como cardiológicas de pacientes com ataxia de Friedreich. Estas são as conclusões de um estudo intitulado "A experiência clínica com tratamento com deferiprona para a ataxia de Friedreich", publicado no Journal of Child Neurology.

A ataxia de Friedrich (AF) é uma desordem neurológica progressiva caracterizada pela falta de coordenação, falta de reflexos, contração muscular excessiva, e perda da sensibilidade proprioceptiva. Conforme a doença progride, outros problemas podem surgir, incluindo diabetes, doença cardíaca e escoliose.

A doença é causada por uma mutação no gene frataxina, o que reduz a expressão da proteína mitocondrial frataxina nos tecidos afetados e não afetados. Esta, por sua vez, induz a acumulação de ferro no interior da mitocôndria que conduz a danos oxidativos por promover a formação de espécies reativas ao oxigénio.

São usadas duas abordagens principais ​​para reparar as mitocôndrias defeituosas em pacientes com AF. O primeira consiste na administração do análogo da coenzima Q10 como um antioxidante e do transportador de eletrões por meio de uma dose diária de 5 mg/kg de idebenona. Isto resulta numa diminuição menor do stress oxidativo e hipertrofia cardíaca sem influência sobre a função neuromuscular.

A outra abordagem tenta aliviar os efeitos tóxicos do ferro mitocondrial acumulado em células FRDA, utilizando agentes quelantes de ferro, tais como deferiprone (3-hidroxi-1, 2-piridin-4-ona). Este medicamento pode produzir melhorias na função das células, especialmente em animais modelos de AF, com a dosagem a desempenhar um papel chave.

Os investigadores examinaram um grupo selecionado de cinco doentes com FRDE tratados com 20 mg/kg/dia de deferiprona, em adição à terapia baseada na idebenona. Os pacientes foram acompanhados por 10 a 24 meses para entender as mudanças nos parâmetros neurológicos, cardiológicos e laboratoriais de sangue.

Os resultados mostraram um aumento global na pontuação da Escala de Avaliação da Ataxia de Friedreich, indicativo de melhorias na função neurológica dos pacientes. As medições do eletrocardiograma e ecocardiograma mostraram que todos os pacientes estavam em ritmo sinusal com alterações menores, demonstrando uma atividade elétrica normal no coração dos pacientes.

A deferiprona não causou qualquer dano importante no sangue da maioria dos indivíduos, com exceção de uma pequena diminuição nas contagens das células de sangue quer brancas quer vermelhas, bem como na ferritina, uma proteína responsável pelo armazenamento de ferro. O último foi espontaneamente resolvido mediante o ajuste da dose. Além disso, não foram observados efeitos secundários durante o estudo, exceto em dois pacientes que descontinuaram o tratamento com deferiprona.

Os autores concluem que a terapia combinada de uma dose baixa de deferiprona com idebenona é relativamente segura, pode melhorar a função neurológica, e parece melhorar a hipertrofia cardíaca. Os seus resultados justificam mais estudos, disseram os autores.



FRDA – ataxia de Friedreich


(artigo traduzido)