4 de abril de 2016

Investigação do papel dos microARNs na ataxia espinocerebelosa tipo 3


Resumo

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) é uma desordem hereditária, neurodegenerativa que pertence ao grupo das desordens de repetição poliglutaminicas. É causada por expansões da repetição CAG no gene ATXN3 levando a repetições poliglutaminicas expandidas na proteína ATXN3. A proteína ATXN3 expandida forma inclusões intranucleares em células neuronais levando, em última análise, à morte neuronal. Os microARNs são pequenos ARNs não-codificados, produzidos endogenamente, que desempenham um papel na regulação pós-transcricional da expressão genética. A regulação da expressão genética mediada pelob microARN está associada com vários processos, tais como o desenvolvimento de organismos, manutenção da homeostase, bem como com vários distúrbios humanos tais como cancro e doenças neurodegenerativas.
O presente estudo demonstra a capacidade de micrARNs específicos para visar a expressão das proteínas ATXN3, MID1 e DNAJB1 que desempenham papéis importantes nos mecanismos patogénicos da SCA3. Os microARNs hsa-miR-32 e HSA-miR-181C atacam e reduzem a expressão da ATXN3, enquanto os hsa-miR-216a-5p, hsa-miR-374a-5p, hsa-miR-542A-3p visam e reduzem a expressão da MID1. A caracterização do perfil da expressão genética e microARN em neurónios derivados de iPSC de pacientes com SCA3 e controlos revelaram que nos neurónios SCA3, os hsa-miR-370 e hsa-miR-543 que têm como alvo a expressão da proteína DNAJB1 neuroprotetora são regulados positivamente, enquanto que o ARNm alvo da DNAJB1 e proteína são regulados negativamente. Da mesma forma, o nível de ARNm da DNAJB1 verificou-se ser regulado negativamente num modelo de rato transgénico SCA3 sugerindo que a redução mediada pela miARN na DNAJB1 neuroprotetora pode contribuir para a patogénese observada na SCA3.
Estes resultados demonstram o papel dos dois lados dos microARNs na patogénese da SCA3 visando a expressão de proteínas neurotóxicas tais como ATXN3, MID1, bem como proteínas neuroprotetoras tais como DNAJB1. Os resultados deste estudo podem contribuir para estratégias terapêuticas baseadas em miARN como o reforço miARN alvo de proteínas neurotóxicas e prevenir o miARN alvo de proteínas neuroprotetoras.


(artigo traduzido)




Pai espera que medicamento desenvolvido no Indiana (EUA), distinguido pelo NIH, possa salvar a vida da sua filha



A ataxia de Friedreich (AF) é uma doença rara e especialmente cruel. Tom Hamilton conhece bem essa dor; com 11 anos de idade, a sua filha Annie deteriora-se fisicamente com cada dia que passa. Ele diz que salvar sua vida é "uma corrida contra-relógio", e ele tem esperança que o medicamento que está a ser desenvolvido pela Chondrial Therapeutics, baseada em Indianápolis (EUA), possa dar à sua família mais anos com Annie. O NIH acabou de aceitar o medicamento candidato num prestigiado programa que vai acelerar o seu desenvolvimento e talvez ajudar a pôr o tempo do lado de Annie.

O programa Terapêuticas para Doenças Raras e Negligenciadas do NIH (TRND) selecionou o medicamento da Chondrial Therapeutics, chamado TAT-Frataxina, para o seu programa altamente competitivo que incide sobre acelerar o desenvolvimento e pagar a conta para que a empresa possa seguir para a Fase 1 dos ensaios clínicos. É a segundo desenvolvimento crítico para o TAT-Frataxina; o primeiro veio de um pai.

Hamilton, que vive em Nova Iorque (EUA), trabalhou em Wall Street por 25 anos, mas deixou a indústria há alguns anos para passar mais tempo com sua família. Três meses depois, os médicos diagnosticaram Annie com AF.

"A minha esposa e eu dizemos muita vez que nos foi dada uma dose muito grande de perspetiva", diz Hamilton. "Todas as coisas que pensámos que eram importantes, percebemos que realmente não são."

"Horrível" é a palavra Hamilton usa para descrever a AF, que não tem tratamento. Os pais pensam que têm uma criança saudável até cerca dos 10 anos de idade, quando a típica falta de jeito adolescente torna-se tão pronunciada que começam a suspeitar que algo mais pode estar em jogo. O prognóstico de Annie é o mesmo que as outras 50.000 pessoas nos EUA com a doença; provavelmente vai estar numa cadeira de rodas pela sua adolescência e morrer pelos seus 20 ou 30 anos, devido a complicações cardiovasculares.

"Uma pessoa não dorme por cerca de seis meses [após o diagnóstico], e então percebe que isso também não ajuda ninguém”, diz Hamilton. "Tentamos pensar e colocar todos os nossos recursos, tempo e energia para tentar obter uma cura para essas crianças."

Após o diagnóstico de Annie, Hamilton contactou a Aliança para a Investigação sobre AF, uma organização global focada na procura de um tratamento ou cura para a doença.

"Eu disse: 'O que é que precisam? Digam-me terapias que precisam de ajuda, que não tenham patrocínio", diz Hamilton. "Eles disseram que havia um médico em Indiana (EUA), Mark Payne, que ele tinha um medicamento terapêutico proteico."

Hamilton começou por doar milhões do seu próprio dinheiro para a doença; ele doou mais de 3 milhões de dólares para estabelecer um centro de investigação sobre a AF no Hospital Infantil da Filadélfia (EUA) e investiu 1,1 milhões de dólares na Chondrial Therapeutics para garantir a propriedade intelectual do TAT-Frataxina.

A AF é uma desordem genética que limita a produção de frataxina, uma importante proteína que funciona na mitocôndria, conhecidas como as fábricas de produção de energia da célula. Os pacientes perdem nervos sensoriais nas suas extremidades e, em última análise, desenvolvem doenças cardíacas graves.

Payne, que é um professor de pediatria na Faculdade de Medicina da Universidade do Indiana (EUA), desenvolveu o medicamento para entregar frataxina às mitocôndrias das células, permitindo às células produzir energia normalmente e não morrer.

"Pense nisso como dar insulina a diabéticos. Se puder fornecer frataxina, torna uma doença bastante devastadora numa doença crónica bastante maneável, com uma qualidade de vida elevada", diz o CEO da Chondrial Therapeutics, Steven Plump. "Enquanto os pacientes precisam de continuar a receber frataxina longo da vida, restaura a produtividade dessas células e - pelo menos em estudos com animais, até à data – prolonga o tempo de vida."

Plump diz que ser selecionado para o programa TRND diminui muito o risco com as despesas de desenvolvimento e liberta o poder dos cientistas do TRND para levar o TAT-Frataxina para ensaios em humanos. Para Hamilton, os avanços não são rápidos o suficiente; se bem que um tratamento poderia não reverter a condição de Annie, travaria a progressão, o que poderia significar salvar a sua vida.

"É de partir o coração ver a minha fiha descer as escadas, e cada dia, fica mais difícil. Ela perdeu alguma capacidade neuronal muito séria, por isso temos de fazê-lo para os outros; se podemos salvar outras crianças, vale também a pena”, diz Hamilton. "Eu acho que em cinco anos, haverá uma terapia. Eu estou à espera que seja muito mais cedo. Eu preciso dela mais cedo."


NIH – National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde, EUA)


(artigo traduzido)