4 de março de 2016

Os ácidos nucleicos sintéticos restauram os níveis normais de frataxina nas células derivadas de pacientes com ataxia de Friedreich

Estrutura normal da proteína frataxina (FXN)
(Fonte: Wikipédia)
Os investigadores de doenças neurológicas têm utilizado polímeros de ácidos nucleicos sintéticos para bloquear o segmento de gene defeituoso FXN e restaurar os níveis normais de frataxina em células derivadas de pacientes com ataxia de Friedreich.
A ataxia de Friedreich é uma doença autossómica recessiva que ocorre quando o gene FXN contém repetições amplificadas da sequência de nucleotídeos GAA (guanina-adenina-adenina). O gene FXN codifica a proteína frataxina, mas a expansão da repetição GAA faz com que os níveis de frataxina sejam reduzidos. A frataxina é uma proteína de ligação de ferro responsável pela formação de agregados de ferro-enxofre. Um resultado de deficiência de frataxina é a sobrecarga de ferro mitocondrial, que pode causar danos a muitas proteínas, o que pode resultar numa variedade de sintomas que incluem a perda de controlo muscular, fadiga, dificuldades na visão e/ou audição, fala arrastada, e doenças cardíacas graves.
Investigadores do Centro Médico Sudoeste da Universidade do Texas (Dallas, EUA) desenvolveram ácidos nucleicos sintéticos para bloquear os efeitos da expansão GAA e restaurar os níveis normais de frataxina.
Num artigo publicado em fevereiro de 2016, na edição online da revista Nature Communications, os investigadores relataram que através da introdução de ARNs duplex anti-GAA ou de cadeia simples fechada com ácidos nucleicos em células derivadas de pacientes, foram capazes de aumentar a expressão da frataxina para níveis semelhantes às células análogas do tipo selvagem. Estes resultados foram considerados significativos, uma vez que os ácidos nucleicos sintéticos que têm como alvo as repetições GAA poderiam levar ao desenvolvimento de compostos para restaurar os níveis de frataxina curativos. Mais amplamente, eles demonstraram uma nova estratégia para regular a expressão do gene.
"O problema surge devido a uma mutação no gene frataxina (FXN) que não codifica para a proteína. Neste caso, a mutação faz a síntese de um pedaço maior de ARN. Esta sequência mais longa liga-se ao ADN e baralha o trabalho, bloqueando a produção de ARN necessário para produzir a proteína frataxina", disse o autor Dr. David Corey, professor de farmacologia e bioquímica do Centro Médico Sudoeste da Universidade do Texasr. "O ADN ou ARN sintético impede a sequência mutante de dobragem para trás e bloquear o gene frataxina. Esta ação ativa o gene da frataxina, que, em seguida, faz com que a frataxina ARN e proteína estejam em níveis normais. Além disso, a nossa abordagem é seletiva para o direcionamento para o gene da frataxina FXN e não afeta outros genes."


(artigo traduzido)