9 de janeiro de 2016

Annapurna Therapeutics (Paris, França) anuncia parceria com a Escola de Medicina Weill Cornell (Nova Iorque, EUA) para fazer avançar a terapia genética

Parceria vai se concentrar no potencial tratamento para a cardiomiopatia ligada à ataxia de Friedreich


A Annapurna Therapeutics acaba de anunciar que vai colaborar com a Escola de Medicina Weill Cornell para desenvolver uma parceria líder de mercado especializada em terapia genética. Uma dessas terapias atualmente em desenvolvimento exclusivo da Annapurna tem como alvo a cardiomiopatia, uma vez que está associada à ataxia de Friedreich, uma doença que afeta entre 10.000 e 20.000 pessoas nos EUA e Europa.

Os pacientes com AF geralmente perdem o controlo total dos seus movimentos corporais, mas muitos pacientes com AF morrem de complicações cardíacas progressivas que levam à eventual insuficiência cardíaca.

A Annapurna - ex-AAVLife SAS - continuará a usar os seus vetores virais adeno-associados, trabalhando com a Weill Cornell para produzir terapias genéticas utilizando processos de fabricação utilizados anteriormente para produzir material para ensaios clínicos.

"Esta colaboração com a Escola de Medicina Weill Cornell equivale a uma mudança radical nas nossas ambições, na Annapurna," disse a Dra. Amber Salzman, presidente e CEO da Annapurna, num comunicado de imprensa. "Estamos a reunir uma linha de produção promissora, uma tecnologia de fabricação comprovada, e uma equipa de gerentes e assessores com profunda experiência no desenvolvimento de terapia genética."

O Dr. Ronald Crystal, presidente da Medicina Genética da Escola de Medicina Weill Cornell, servirá como conselheiro científico chefe da Annapurna.

"Com a Annapurna, pretendemos avançar com descobertas promissoras feitas nos nossos laboratórios na Escola de Medicina Weill Cornell em estudos clínicos", disse Crystal. "Ambos os lados compreendem a necessidade urgente de tornar a promessa de terapia genética numa realidade para os pacientes que necessitam de melhores opções de tratamento."

A revista Human Gene Therapy em 2014 atribuiu o Prémio Pioneer a Crystal, em reconhecimento pelo seu trabalho em vetores virais para fazer avançar genes terapêuticos. Crystal também é Professor de Medicina Interna Bruce Webster e professor de medicina genética na Escola de Medicina Weill Cornell.

A Annapurna também nomeou o Dr. Carlo Russo como seu CMO e chefe de desenvolvimento, devido ao seu trabalho como vice-presidente sénior da GlaxoSmithKline, onde liderou o desenvolvimento do primeiro produto de terapia genética da GSK para a síndrome de imunodeficiência combinada grave. Russo já tina sido CEO da Vaxinnate Corporation e teve compromissos acadêmicos na Escola de Medicina Weill Cornell.

O acordo da Annapurna com a Escola de Medicina Weill Cornell, que agora receberá pagamentos a fazerem marco e direitos de autor sobre as vendas, acrescenta vários programas para a linha de produção da Annapurna, incluindo alergias graves, angioedema hereditário e deficiência de Alfa-1-antitripsina (A1AT).

O Dr. Thomas Woiwode, diretor-gerente da Versant Ventures - um financiador da Annapurna - disse, "Estamos muito entusiasmados por estar a trabalhar com a Amber e o Ron e a profundamente experiente equipa de gestão da Annapurna para desenvolver o nosso portfólio robusto de produtos de terapia genética."


(artigo traduzido)




Descoberto mecanismo molecular responsável por doença neurodegenerativa

Danos, degeneração ou perda de neurónios na região do cérebro que controla a coordenação muscular (cerebelo), resulta em ataxia. Os sintomas incluem perda de coordenação voluntária dos movimentos musculares e aparecimento de alterações da marcha, perda de equilíbrio e problemas na fala.

As ataxias cerebelosas são distúrbios degenerativos progressivos que ocorrem em adultos de forma esporádica ou que pode ser herdada dos pais. Infelizmente, a grande maioria dos casos de ataxia cerebelosa são esporádicas de natureza e o mecanismo causal para o desenvolvimento da ataxia permanece largamente desconhecido, o que, eventualmente, impede o desenvolvimento de terapia e influencia negativamente a qualidade de vida do paciente.

No entanto, quer os casos de ataxia cerebelosa esporádica, quer hereditária, exibem características fisiopatológicas comuns, tais como a degeneração específica dos neurónios cerebelosos principais; as células Purkinje. Portanto, a equipa de Smita Saxena, do Instituto de Biologia Celular da Universidade de Berna (Suíça) estabelecida para entender o mecanismo potencial envolvido no desenvolvimento da ataxia e degeneração das células Purkinje na ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), uma doença rara, incurável, neurodegenerativa hereditária que pode ser modelada em ratos.

Juntamente com a autora Céline Ruegsegger, foi realizada uma triagem baseada em proteínas de células Purkinje para identificar as mudanças que ocorrem nestes neurónios no momento do aparecimento da ataxia. A equipa descobriu alterações largamente espalhadas nas proteínas que funcionam na sinapse e identificaram uma proteína sináptica Homer-3 que está presente principalmente em sinapses nas células Purkinje a ser reduzida.

Além disso, descobriram que a diminuição da Homer-3 estava relacionada com a alteração numa importante via de sinalização; mTORC1. Esta via de sinalização foi responsável pela regulação da expressão de proteínas sinápticas como a Homer-3. Saxena e sua equipa descobriram um mecanismo celular no cerebelo de ratos com SCA1 que tem como alvo especificamente a degeneração das células Purkinje e os resultados apresentam um futuro promissor alvo terapêutico. O estudo foi publicado na revista científica «Neuron».

A equipa investigou a razão da sinalização mTORC1 ter sido alterada nas células Purkinje do cerebelo e não em outras regiões do cérebro. Ao medir o estado de ativação das células Purkinje, descobriram que a sinalização mTORC1 prejudicada foi devido a defeitos no circuito neuronal associado à célula Purkinje, envolvendo principalmente as fibras de escalada.

"Neste contexto, a identificação das alterações relacionadas com o circuito que desempenham um papel importante na determinação das alterações patológicas nas células Purkinje é importante para entender como funciona o mecanismo da doença e alvos componentes vulneráveis ​​em neurónios definidos; neste caso células Purkinje ", afirma Saxena.

A reposição da expressão da Homer-3 pode melhorar os sintomas e atrasar a patologia
Após a identificação da Homer-3 como sendo reduzida no início do curso da doença, Céline Ruegsegger e Saxena tentaram estabelecer o seu papel causal no desenvolvimento da doença. Usando uma abordagem de terapia genética, reintroduziram a expressão Homer-3 em células Purkinje de ratos com SCA1. Isto abrandou o desenvolvimento da ataxia, melhorou os sintomas associados com perda de coordenação motora e equilíbrio, e restaurou a funcionalidade das células Purkinje.

"Curiosamente, já se sabe há algum tempo que as alterações na sinalização mTORC1 no cerebelo durante o desenvolvimento está associado ao comportamento autista e desordem intelectual", disse Saxena. "No nosso estudo, a nova descoberta é que as vias de sinalização semelhantes também podem estar envolvidas nas doenças degenerativas associadas cerebelosas adultas, tais como a SCA1. Este é um importante passo em frente na compreensão do processo envolvido em distúrbios do desenvolvimento e degenerativos e identifica um potencial novo alvo terapêutico para o futuro."


(artigo traduzido)




Ataxia de Friedreich


A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária (genética) que condiciona uma deterioração de determinadas células nervosas ao longo do tempo. Em muitos casos, esta doença afeta igualmente o coração, alguns ossos e as células no pâncreas que produzem insulina. A doença começa tipicamente por uma dificuldade na marcha. As pessoas com ataxia de Friedreich desenvolvem movimentos trémulos e desajeitados nas pernas (denominada marcha atáxica) durante a infância ou o início da adolescência.
Em casos raros, os sintomas surgem na primeira infância ou em adultos de meia-idade. À medida que a doença se agrava, as pessoas podem desenvolver deformidades ósseas ao nível da coluna e dos pés, perda de sensibilidade nos membros, problemas na fala, movimentos oculares anormais, doença cardíaca e diabetes.
Os cientistas descobriram que muitos dos sintomas de ataxia de Friedreich se encontram relacionados com níveis anormalmente baixos de frataxina, uma proteína que ajuda a proteger as células dos “radicais livres”, produtos residuais tóxicos (venenosos) que resultam da produção de energia pelas células. Numa pessoa com ataxia de Friedreich, um segmento do código genético no cromossoma 9 pode ter até 1.000 repetições em vez de um número normal entre 7 e 22. Estas repetições produzem um erro que conduz a uma diminuição da produção de frataxina. À medida que os radicais livres se acumulam dentro das células e que um número progressivamente maior de células é destruído ou alterado, os efeitos a longo prazo da ataxia de Friedreich conduzem a uma medula espinhal atrofiada, a um aumento do músculo cardíaco, a perturbações na fala e nos movimentos dos olhos e à perda de capacidade do pâncreas para regular o açúcar no sangue. Por fim, quase todas as pessoas com ataxia de Friedreich ficam confinadas a uma cadeira de rodas e uma grande percentagem de pessoas desenvolve problemas cardíacos graves, incluindo insuficiência cardíaca.
A ataxia de Friedreich é uma doença autossómica recessiva, o que significa que é necessário que ambas as cópias de cromossoma 9 (temos em todos os cromossomas uma cópia de cada progenitor) sejam anormais. As pessoas que herdam apenas uma cópia anormal (número estimado de aproximadamente um em cada 100 portugueses) não têm a doença, mas são “portadoras” que podem transmitir o cromossoma anormal aos seus filhos. Nos casos em que o cromossoma seja transmitido ao filho (o que acontece em 1 em cada 2 casos), se o cromossoma que vier do outro progenitor for normal, o filho também não irá ter manifestações de doença e será portador. Apenas se o outro cromossoma também tiver aquela região alterada se irá desenvolver a doença.
Em Portugal, existe uma probabilidade de um para 45.000 que uma criança herde duas cópias do cromossoma 9 anormal que produz a ataxia de Friedreich.
Em 85% dos casos, os sintomas desenvolvem-se antes dos 25 anos de idade, mas isso só raramente acontece antes dos 5 anos. Embora as pessoas de todas as regiões do mundo possam sofrer de ataxia de Friedreich, os estudos mostram que a sua ascendência é quase sempre europeia, norte-africana, do Médio Oriente ou indiana (indo-europeia).

Sintomas
Uma vez que a ataxia de Friedreich afecta muitos órgãos, esta doença pode produzir uma grande variedade de sinais e sintomas:
Os sintomas neuromusculares que envolvem os membros incluem movimentos trémulos e desajeitados (atáxicos) dos braços e das pernas, dificuldade na marcha, paralisia dos músculos das pernas, dificuldade em mover os braços e perda da sensibilidade (especialmente da sensibilidade vibratória e postural) nos membros.
Os problemas neurológicos incluem a dificuldade em falar (geralmente com um padrão de discurso lento e hesitante), movimentos rápidos, involuntários e espasmódicos dos olhos (nistagmo), visão reduzida e perda de audição.
As deformidades ósseas da coluna e dos pés (geralmente desencadeadas pelos problemas neuromusculares) incluem uma curvatura da coluna (escoliose), pés arqueados, pé boto, deformidades dos dedos dos pés e inversão do pé.
Os sintomas cardíacos podem incluir falta de ar (especialmente com o esforço), dor no peito, frequência cardíaca a0normalmente rápida ou irregular e sintomas de insuficiência cardíaca (inchaço das pernas, dificuldade em respirar quando o doente está deitado na horizontal, despertar de noite para urinar).
Os sintomas de diabetes (que ocorre em 10% dos casos) incluem sede extrema, idas frequentes à casa-de-banho para urinar, perda de peso, fadiga e visão turva.
Na maior parte dos casos, as pessoas com um número muito elevado de repetições genéticas no referido segmento do cromossoma 9 tendem a desenvolver a doença mais precocemente do que as outras e apresentam sintomas mais graves. As pessoas com um número relativamente baixo de repetições podem não desenvolver sintomas até aos 30 a 40 anos e podem não apresentar problemas cardíacos graves.

Diagnóstico
O médico irá rever os sintomas do doente, a sua história clínica, bem como qualquer história familiar de doenças neuromusculares. Será feito um exame físico pormenorizado, prestando especial atenção ao coração, e um exame neurológico, com particular atenção às pernas, braços e olhos. Em seguida, dependendo dos achados, o médico pode pedir um ou mais dos seguintes exames diagnósticos:
Estudos da condução nervosa – Determina se a lesão das células nervosas diminuiu a velocidade com que os impulsos nervosos são transmitidos.
Eletromiograma – Procura identificar a presença de uma lesão muscular.
Eletrocardiograma – Pesquisa anomalias dos batimentos cardíacos.
Ecocardiograma – Avalia a função cardíaca, mede a espessura do músculo cardíaco e determina o tamanho das câmaras cardíacas, as aurículas e os ventrículos.
Ressonância magnética nuclear – Avalia o cérebro e a medula espinhal para procurar identificar sinais de deterioração destas estruturas, especialmente uma diminuição da sua espessura da medula espinhal.
Análises de sangue e de urina – Pesquisam a presença de açúcar elevado no sangue (hiperglicemia) e procuram excluir outras doenças que podem simular a ataxia de Friedreich.
Monitorização de Holter – Registo eletrocardiográfico contínuo, durante 24 horas, para procurar identificar a presença de batimentos cardíacos irregulares potencialmente perigosos.
Os testes genéticos podem confirmar a anomalia cromossómica que causa a ataxia de Friedreich.

Duração esperada
A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária (genética) que se encontra presente quando do nascimento e que persiste durante toda a vida.

Prevenção
Em consulta de genética, mediante a realização dos testes genéticos necessários e de “aconselhamento genético”, as pessoas afetadas ou seus familiares podem obter informação sobre o risco que apresentam de transmitir a ataxia de Friedreich aos filhos e sobre quais as opções reprodutivas que existem.

Tratamento
Não existe forma de corrigir ou remover as repetições suplementares que causam a ataxia de Friedreich. O tratamento incide no alívio dos sintomas, em evitar que o problema se agrave e no prolongamento da vida. O tratamento pode incluir:
Fisioterapia e terapia ocupacional
Utilização de talas ou cirurgia corretora das deformidades ósseas – Se a escoliose for acentuada, a cirurgia é geralmente realizada numa idade relativamente precoce (se possível), pois, mais tarde, com o desenvolvimento de doença cardíaca, a operação pode ser mais arriscada.
Medicação para a doença cardíaca – Alguns medicamentos habitualmente utilizados incluem os beta-bloqueantes, como o metoprolol, e os bloqueadores dos canais do cálcio, como o verapamil.
As substâncias antioxidantes, como a vitamina E, a coenzima Q10 e a idebenona, podem atrasar potencialmente a progressão da doença.
Tratamento para reduzir o açúcar no sangue – Inclui uma modificação da dieta, juntamente com medicamentos antidiabéticos orais ou insulina.

Quando contactar um profissional
Se um familiar próximo tiver uma ataxia de Friedreich, peça ao seu médico referenciação a uma consulta de genética, onde lhe será explicado qual o seu risco de ser portador desta doença. Dependendo da sua relação com a pessoa afetada, o médico geneticista pode sugerir a realização de testes genéticos antes ter filhos.

Prognóstico
O prognóstico depende de muitos fatores, incluindo a idade em que os sintomas têm início (quanto mais cedo começarem os sintomas, pior o prognóstico), a sua gravidade e a qualidade dos cuidados médicos. As pessoas com uma ataxia de Friedreich ficam tipicamente confinadas a uma cadeira de rodas 15 a 20 anos após o início dos sintomas, podendo muitas delas ficar incapacitadas.
A morte na idade adulta é comum, geralmente devido à doença cardíaca. No entanto, com cuidados médicos adequados, algumas pessoas com casos menos graves podem viver até aos sessenta ou setenta anos.