8 de janeiro de 2016

Estudo sobre a AF localiza níveis de frataxina nas células não afetadas por intervenções

Relatório que mostra que os modificadores não aumentaram as quantidades de proteína madura, poderia afetar futuras investigações


A Pfizer publicou um estudo com implicações potencialmente importantes para os futuros alvos terapêuticos do tratamento da ataxia de Friedreich (AF). O estudo, intitulado "Perturbação de redes celulares proteostásicas identifica as vias que modulam o precursor e que intermediam, mas não níveis maduros de frataxina", foi conduzida através da Unidade de Investigação de Doenças Raras da Pfizer e publicado em  Scientific Reports da Natureza.

Através da sua Unidade de Investigação de Doenças Raras (RDRU), uma divisão do Centro de Desenvolvimento e Investigação Mundial da Pfizer, a empresa está a colaborar com académicos e empresas comerciais para desenvolver novos medicamentos e terapias. A AF é uma doença hereditária rara causada por defeitos no gene frataxina (FXN). A fisiopatologia da proteína frataxina resultante, que contribui para a progressão da doença, foi alvo deste estudo.

Os investigadores utilizaram técnicas de laboratório, tais como transferência Western e imunoprecipitação para linhas de células e células derivadas de pacientes com AF para compreender como a via da ubiquitina proteassomática (UPP), um mecanismo primário para a degradação de proteínas em células de mamíferos, afeta a produção de frataxina anómala.

Os resultados mostraram que, apesar da UPP e outros moduladores de degradação de proteínas no interior das células ter efeitos variáveis ​​sobre o FXN, as vias não podem ser moduladas através de intervenções químicas para influenciar de forma significativa o nível de frataxina numa célula. Esta descoberta foi confirmada quando os dados mostraram que os modificadores químicos e genéticos não tinham um efeito variável nas células de doentes que continham quantidades mais baixas de FXN. Uma descoberta interessante foi que muitos dos modificadores utilizados alteraram a quantidade total de frataxina dentro das células, mas não os níveis completos de proteína madura. Esta é uma descoberta importante porque permite que os cientistas concentrem as investigações futuras não nos níveis exatos de frataxina dentro das células - estes resultados mostram este não é um fator contribuinte significativo - mas noutros fatores associados à doença.

"Os nossos dados indicam que processamento do FXN é um processo delicado que pode ser modulado por perturbações genéticas e químicas da proteostase. As mudanças no FXN total são impulsionadas por mudanças nas formas do precursor FXN (pFXN) e do intermediário FXN (iFNX) cujas funções e abundância nos tecidos não é clara. É importante notar que os kits de quantificação comerciais do FXN medem os níveis totais de FXN utilizando anticorpos que têm como alvo epitopos no FXN maduro (mFNX), que são compartilhados com o pFXN e o iFXN", escreveram os autores.

Quanto ao potencial dos novos alvos terapêuticos, os autores concluem, "No contexto da descoberta de medicamentos para a FRDA (ataxia de Friedreich), um aumento nos níveis totais do FXN induzidos pela pequena molécula de tratamento não implica necessariamente níveis elevados de mFXN. Enquanto que um corpo substancial de evidências mostra que o mFXN é funcional, não fica claro se o iFXN é simplesmente um processamento intermédio ou se compartilha funções com o mFXN".


(artigo traduzido)