Investigadores identificam via molecular que leva à perda neuronal, doença cardíaca em ratos com ataxia de Friedreich
Investigadores identificaram
o mecanismo molecular através do qual a perda de frataxina, a proteína ausente
na ataxia de Friedreich (AF), causa danos celulares levando à neurodegeneração,
de acordo com um novo estudo com ratos.
Esta descoberta pode ser
útil na conceção de novas terapias para o tratamento de pacientes com ataxia de
Friedreich.
O estudo "Perda da frataxina ativa o ferro / Esfingolípido
/ PDK1 / Via Mef2 em mamíferos", foi publicado na revista eLife.
A ataxia de Friedreich é
causada por mutações no gene que codifica a frataxina, prejudicando a sua produção
nos neurónios e levando à perda neuronal e complicações cardíacas.
Em células normais, a
frataxina contribui para a síntese de proteínas ferro-enxofre nas mitocôndrias,
a fonte de energia celular. Os níveis baixos de frataxina limitam a produção de
proteínas ferro-enxofre, o que está associado à redução da produção de energia,
danos oxidativos, alteração do metabolismo do ferro e disfunção mitocondrial
geral.
Apesar de saber que a
produção de espécies reativas de oxigénio (ROS, moléculas que são produzidas
como um efeito colateral da atividade das mitocôndrias, levando a danos
oxidativos quando os níveis são muito altos) e prejuízo da produção de
proteínas de ferro-enxofre estão associados à AF, os cientistas ainda não
conhecem os mecanismos moleculares exatos dessa relação.
Usando técnicas
laboratoriais, os investigadores eliminaram o gene da frataxina em ratos. Isto
levou à acumulação de ferro no sistema nervoso e à perda neuronal no córtex
cerebral dos ratos, mostrando que a perda de frataxina de facto leva a lesões
neuronais graves.
A equipa também observou que
uma das consequências desencadeadas pela perda de frataxina foi a produção de
um grupo de moléculas de gordura, chamadas esfingolípides. Estas moléculas,
então, levaram à ativação de duas proteínas, PDK1 e Mef2, que desencadeou
neurodegeneração dois meses antes do início dos sintomas de AF em ratos.
Mais importante, os investigadores
descobriram que as mesmas vias parecem ser ativadas em pacientes humanos com
ataxia de Friedreich, também. Na verdade, eles descobriram que os níveis de
esfingolipídes e a atividade da PDK1 também estavam maiores em amostras de
tecido cardíaco de seis pacientes com AF.
Em conjunto, estes
resultados sugerem que a via molecular do ferro/esfingolípido/PDK1/Mef2 é
ativada em doentes com ataxia de Friedreich e pode, portanto, contribuir para a
patologia desta doença.
"A inibição desta via
pode não só suprimir a neurodegeneração, como também prevenir ou atrasar a cardiomiopatia,
a principal causa de morte [na AF]", escreveram os autores.
"Em suma, essa via pode-nos
fornecer alvos terapêuticos baseados em estratégias de oligonucleotídeo
anti-sentido, uma opção que deve ser explorada", disseram.
(artigo traduzido)
Comentários
Enviar um comentário