Novo sistema de modelo de células estaminais pluripotendes induzidas (iPS) ajuda a desenvolver tratamentos para a ataxia espinocerebelosa
Os investigadores do Centro RIKEN para a Biologia do Desenvolvimento (Japão) conseguiram criar um novo sistema de modelo que pode ser usado para desenvolver terapias medicamentais para distúrbios genéticos como a ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6). Publicado na Cell Reports, o estudo mostra como as células estaminais de pacientes com SCA6 podem ser transformadas em células Purkinje maduras - o mesmo tipo de neurónio que começa a morrer quando as pessoas desenvolvem SCA6 mais tarde na vida. Com esta configuração, a equipa descobriu que as células Purkinje maduras com a mutação SCA6 tornaram-se vulneráveis quando privadas da hormona tiroidiana.
A SCA6 é um distúrbio do movimento caracterizado pela morte de células Purkinje no cerebelo, uma região do cérebro que controla a nossa capacidade de produzir movimentos suaves. Não existe tratamento ou cura eficaz para esta desordem neurodegenerativa, e os modelos animais mostraram-se inconclusivos. Como alternativa, a equipa liderada por Keiko Muguruma concentrou seus esforços na elaboração de um modelo de doença baseado em células Purkinje humanas cultivadas em cultura.
Como Muguruma explica, "conseguimos gerar células Purkinje com conjuntos completos de genes de pacientes com SCA6. Ao contrário dos modelos animais, estas células Purkinje derivadas de pacientes serão extremamente úteis para investigar mecanismos de doença e para desenvolver terapias farmacológicas eficazes".
A doença manifesta-se na meia-idade e resulta de mutações que aumentam o número de vezes que uma determinada secção do gene CACNA1A é repetida. Os investigadores primeiro induziram pele ou células do sangue de pacientes e participantes de controlo para tornarem as células estaminais pluripotentes. Em seguida, usaram técnicas recentemente desenvolvidas no seu laboratório para criar tecido cerebeloso auto-organizado e células Purkinje.
Quando testado, a equipa descobriu que enquanto ambos os tipos de células Purkinje maduras pareciam exteriormente semelhantes, diferiam ao quanto o gene CACNA1A era expresso. As células derivadas do doente continham mais da proteína codificada pelo gene CACNA1A do que as células normais. Quando as células imaturas foram testadas, os níveis de expressão de proteínas foram semelhantes, independentemente das suas origens.
A parte da proteína CACNA1A que contém a seção excessivamente repetida é chamada α1ACT. Quando os investigadores compararam a expressão deste fragmento entre as células normais e as derivadas do doente, verificaram que se expressava muito menos nas células Purkinje SCA6. Uma vez que α1ACT liga-se normalmente ao ADN no núcleo e desencadeia a expressão de outras proteínas que são importantes para o desenvolvimento normal das células Purkinje, estas proteínas também foram expressas muito menos nas células que continham a mutação. Novamente, quando a equipa examinou células de Purkinje imaturas, a expressão de α1ACT foi semelhante para todos os grupos.
"Este novo sistema é particularmente útil para a descoberta de fármacos", observa Muguruma. "Usando-o, fomos capazes de demonstrar que as células Purkinje derivadas de pacientes mostram uma vulnerabilidade ao esgotamento de nutrientes e que esta vulnerabilidade pode ser suprimida por vários compostos".
Sabendo que a hormona da tiroide é importante para a adequada maturação e manutenção das células Purkinje, os investigadores privaram os neurónios maduros da hormona e descobriram que muitas das células derivadas do paciente morreram, enquanto as que sobreviveram apresentaram anomalias físicas. As células Purkinje sem a mutação não foram afetadas. Testes adicionais mostraram que, mesmo quando privados da hormona tiroidiana, as alterações negativas nas células Purkinje SCA6 poderiam ser prevenidas usando a hormona libertada pela tiroide. Resultados semelhantes ocorreram com o Riluzole, um medicamento usado frequentemente para tratar outro distúrbio neuromuscular chamado ELA (esclerose lateral amiotrófica) - também conhecida como a doença de Lou Gehrig.
A diminuição da atividade da glândula da tiroide, uma condição conhecida como hipotireoidismo, também ocorre com a idade e pode estar associada ao início da SCA6. Muguruma adverte, "existem alguns relatos de que o hipotireoidismo está relacionado com a ataxia cerebelosa e com a atrofia cerebelosa, mas ainda não sabemos se os fenótipos da doença SCA6 estão causalmente ligados à diminuição da hormona tiroidiana".
Agora que provaram a utilidade deste sistema de modelo, Muguruma e os seus colegas podem continuar a investigar como a hormona libertada pela tiroide foi capaz de proteger as células e, finalmente, encontrar uma cura para este tipo de ataxia espinocerebelosa.
(artigo traduzido)
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