A ataxina-3 deubiquitinase da doença de Machado-Joseph regula a estabilidade e a função apoptótica do p53




Hongmei Liu, Xiaoling Li, Guozhu Ning, Shu Zhu, Ma Xiaolu, Xiuli Liu, Chunying Liu, Huang Min, Ina Schmitt, Ullrich Wüllner, Yamei Niu, Caixia Guo, Wang Qiang, Tie-Shan Tang



Resumo
Como uma enzima deubiquitinadora (DUB), os substratos fisiológicos da ataxina-3 (ATX-3) permanecem indescritíveis, o que limita a compreensão da função celular normal e do mecanismo patogénico da ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3). Aqui, identificámos o p53 como um novo substrato da ATX-3. A ATX-3 liga-se a p53 nativos e poliubiquitinados e deubiquitinada e estabiliza o p53 reprimindo a sua degradação através da via ubiquitina (Ub)-proteasoma. A deleção da ATX-3 desestabiliza o p53, resultando em deficiência da atividade e funções do p53, enquanto que a expressão ectópica da ATX-3 induz a transcrição/expressão seletiva de genes visados pelo p53 e promove a apoptose dependente do p53 em células mamíferas e no sistema nervoso central do peixe-zebra. Além disso, a ATX-3 poliglutamina (poliQ) expandida retém a maior atividade catalítica de interação e desubiquitinação para o p53 e provoca a neurodegeneração dependente do p53 mais severa nos cérebros do peixe-zebra e na substância negra “pars” compacta (SNpc) ou estriatos de um rato modelo transgénico com SCA3. As nossas descobertas identificam uma nova ligação molecular entre a ATX-3 e o p53 mediada por morte celular e fornecem uma explicação para o envolvimento direto do p53 na patogénese da doença SCA3.

Sumário dos autores
A ataxina-3 (ATX-3) é uma proteína expressa ubiquamente que mutou numa doença neurodegenerativa denominada ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3). Contém um trato de poliglutamina (poli-Q) próximo do seu terminal C, cuja expansão é conhecida por ser um fator causal para a SCA3. Sabe-se há muito tempo que a ATX-3 é uma enzima deubiquitinadora (DUB). No entanto, os substratos visados pela ATX-3 no contexto fisiológico permanecem
indescritíveis, limitando em grande medida a nossa compreensão da sua função celular e do mecanismo patogénico da SCA3. Este estudo identificou o p53 como um novo substrato da ATX-3, e a sua função é fortemente regulada pela ATX-3. A expansão PoliQ aumenta a função celular da ATX-3 na regulação do p53. Devido à interação melhorada com o p53 e à regulação positiva do p53, a ATX-3 expandida com poliQ levou a uma morte celular neuronal dependente do p53 aumentada em modelos de peixe-zebra e rato, proporcionando assim evidências claras in vivo para o envolvimento direto do p53 na patologia da SCA3. Este estudo não só estabelece uma função básica da ATX-3 mas também fornece uma explicação de como as interligações entre a ATX-3 e o p53 contribuem para a patogénese da SCA3; Portanto, é uma importante contribuição para o desenvolvimento futuro de abordagens terapêuticas para esta doença neurodegenerativa atualmente intratável.


(artigo traduzido)


Fonte: http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2000733

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