Estudo revela etapas na mutação que causa a ataxia de Friedreich
Investigadores da Faculdade de Medicina Weill, em Cornell, Nova Iorque (EUA), descobriram mecanismos que explicam como uma mutação no gene frataxina - a causa da ataxia de Friedreich - impede a produção da proteína frataxina, e também revela um processo através do qual as mutações expandem.
O estudo, "Réplica do ADN parada entrecruza na expansão das repetições endógenas de GAA em células Ataxia de Friedreich", publicado na revista Cell Reports, sugerem que estes mecanismos podem ser direcionados para o desenvolvimento de novas abordagens de tratamento.
A mutação que conduz à ataxia de Friedreich é uma extensão repetida de três bases de ADN, GAA, localizadas na primeira parte do gene frataxina. Embora esta parte de ADN não codifique diretamente para a proteína, é necessária para iniciar o processo de transcrição do gene. Como esses trechos tripletes de GAA evitam o processo de transcrição - onde uma molécula de ARN mensageiro é formada como um modelo para a produção de proteínas -, tem mistificado os cientistas até agora. Da mesma forma, a expansão das três bases de ADN no gene, uma característica que leva a sintomas piores, também tem sido um mistério.
Os investigadores da Weill usaram células estaminais pluripotentes induzidas para estudar estes processos em detalhe. Algumas células vieram de pacientes, e algumas vieram de pessoas saudáveis, mas tinham repetições de GAA inseridas.
A equipa descobriu que, em células saudáveis, os mecanismos para copiar ADN, conhecido como replicação, move-se relativamente de igual maneira em ambos os sentidos da cadeia de ADN. Mas em células de pacientes com ataxia de Friedreich, o mecanismo aconteceu principalmente numa direção, e ficou preso, quando atingiu as repetições GAA.
Isto, souberam, foi resultado de muito mais sítios de partida para replicação nesse sentido nas células derivadas de pacientes. Além disso, quando a maquinaria de copiar ficou presa, não foi resgatada, como é normalmente o caso em células saudáveis. Em vez disso, os novos complexos de cópia foram enviados e também ficou preso - um fenómeno que os investigadores acreditam bloqueiar o processo de produção de proteínas. Uma vez que a maquinaria de copiar fica presa nos trechos GAA, ela erroneamente faz cópias extras, o que explica a expansão dos tripletes.
Os Investigadores também descobriram que o tratamento das células com um composto, que tem mostrado resultados promissores em modelos celulares de ataxia de Friedreich, impediu a maquinaria de copiar ADN de ficar presa, melhorando a capacidade do gene para a produção de proteínas. O resultado indica que o composto pode ser uma nova abordagem promissora para tratar a doença.
(artigo traduzido)
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