Debilidades mitocondriais contribuem para a progressão da ataxia espinocerebelosa tipo 1 e podem ser melhoradas pelo antioxidante MitoQ que visa a mitocôndria
i DM, Ruegsegger C, Steiner S, Radecke J, Murphy MP, Zuber B, Saxena S
Resumo
A ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), devido a uma expansão poliglutaminica instável dentro da proteína ataxina-1 ubiquamente expressa, leva à degeneração precoce das células Purkinje (PCs), diminuindo a coordenação motora e causando a morte dentro de 10 a 15 anos após o diagnóstico. Atualmente, não há terapias disponíveis para abrandar a progressão da doença. Como as anomalias celulares secundárias que contribuem para a progressão da SCA1 são mal compreendidas, aqui, concentrámo-nos em identificar os processos através da realização de um perfil proteoma específico PC de ratos Sca1-154Q/2T numa fase sintomática. A análise por espectrometria de massa revelou alterações importantes em proteínas mitocondriais. Análises de microscopia eletrónica de imuno-histoquímica em bloco e em série confirmou que as PCs sofreram alterações dependentes da idade na morfologia mitocondrial. Além disso, ensaios colorimétricos demonstraram comprometimento dos complexos da cadeia de transporte de eletrões (ETC) e diminuição da atividade ATPase. Posteriormente, examinámos se os antioxidantes MitoQ segmentados por mitocôndrias poderiam restaurar a disfunção mitocondrial e evitar a patologia associada à SCA1 em ratos Sca1-154Q/2T. O tratamento MitoQ tanto presimptomaticamente e quando os sintomas eram evidentes, a morfologia mitocondrial melhorou e restaurou as atividades dos complexos ETC. Notavelmente, o MitoQ abrandou a aparência da neuropatologia ligada à SCA1 como a falta de coordenação motora, bem como preveniu lesões do ADN ARN oxidativo induzido pelo stress/e perda de PCs. O nosso trabalho identifica um papel central para as mitocôndrias na degeneração das PCs na SCA1 e fornece evidência para o uso de suporte de terapias que visem as mitocôndrias para retardar a progressão da doença.
(artigo traduzido)
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