Ataxia cerebelosa associada a uma mutação genética em ratos
Um estudo recentemente publicado na revista Cell Reports identifica uma mutação genética como causa adicional da ataxia cerebelosa, uma doença que causa movimentos musculares descoordenados em humanos e animais. A descoberta pode ser útil para as empresas farmacêuticas a desenvolver medicamentos para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
O cerebelo é a parte do cérebro que controla a marcha e coordenação muscular. Na ataxia cerebral, o cerebelo fica danificado ou inflamado. Por sua vez, resulta na perda da capacidade de coordenar o movimento muscular. Há vários genes envolvidos no controlo de movimento dos músculos por neurónios motores que podem ser associados à ataxia, quando mutados. Num estudo recente, cujos resultados foram publicados em Cell Reports, Baudry e os colegas identificaram em ratos outra causa da ataxia cerebral – a mutação genética na, ou a deleção de, enzima calpaína-1. A mutação ou deleção no gene CAPN1 que codifica para a enzima calpaína-1 interrompe a função da enzima e causa o desenvolvimento anormal do cerebelo.
A enzima calpaína está envolvida na memória, aprendizagem e plasticidade sináptica no cérebro e existe em duas grandes formas: calpaína-1 e calpaína-2. Ao longo de três décadas, Baudry e a sua equipa investigaram a função de ambas as formas da enzima na plasticidade sináptica, memória e aprendizagem e na neurodegeneração. No entanto, uma vez que a maioria das investigações tinha usado moléculas que inibem as duas formas da enzima ao mesmo tempo, muito pouco progresso tinha sido feito para determinar a função da calpaína. Há quase 8 anos, a equipa de investigação realizou um estudo usando uma linha de ratos geneticamente modificados para não sintetizarem a calpaína-1, demonstrando que a calpaína-1 teve uma função neuroprotetora, enquanto a calpaína-2 teve uma função neurodegenerativa. Ainda assim, um outro cientista tinha identificado várias famílias com membros que tinham mutações da calpaína-1 mutações e exibiam sintomas de ataxia cerebelosa, sugerindo a associação entre as mutações da calpaína-1 e a ataxia. Um estudo publicado sugere que a mutação da calpaína-1 também foi ligada a ataxia cerebelosa em cães Parson Russell Terrier.
No seu último estudo, Baudry e os seus colegas examinaram o processo pelo qual a mutação/deleção da calpaína-1 resulta em ataxia cerebral, utilizando ratos com a calpaína-1 “derrotada” (ratos em que os investigadores "derrotaram" a calpaína-1), que a equipa também utilizou para mostrar uma forma leve de ataxia. Os investigadores descobriram que durante o período inicial após o nascimento, os ratos a que falta a enzima calpaína-1 devido à mutação CAPN1, teve um nível muito maior de morte neuronal no cerebelo e várias das suas sinapses não conseguiram totalmente amadurecer e desenvolver, em comparação com ratos normais.
Durante o período pós-natal (período após o nascimento), o cérebro está normalmente ainda em desenvolvimento e amadurecimento enquanto produz neurônios em quantidades excessivas. O cérebro, em seguida, limpa-se a si próprio e remove os neurônios que estão em excesso e que não são funcionais, mas a calpaína-1 impede que esse processo fique fora de controlo e é, portanto, neuroprotetor. Entre os ratos a que falta a calpaína-1, o processo pelo qual o próprio cérebro limpava-se a si próprio e removia os neurónios em excesso estava fora de controlo, resultando na morte neuronal e sinapses imaturas; estes ratos mostraram muito menos neurónios em várias partes do cérebro, incluindo no cerebelo e no hipocampo, que os ratos normais. Portanto, uma mutação ou deleção no gene da calpaína-1 resulta num desenvolvimento anormal do cerebelo, que é responsável pela ataxia.
Os investigadores identificaram ainda mais o alvo chave da calpaína-1, que é responsável por ativar normalmente um caminho de pró-sobrevivência - uma fosfatase proteína chamada PHLPP1. A calpaína-1 normalmente funciona por degradar a PHLPP1, que previamente foi associada à morte celular programada, ou apoptose. Quando os investigadores abordaram a falta de calpaína-1 em ratos com mutações CAPNI através de um tratamento farmacológico durante a primeira semana após o nascimento, descobriram que os sintomas de ataxia cerebelosa foram eliminados e o desenvolvimento ocorreu normalmente. Os sintomas também foram eliminados pelo cruzamento dos ratos com a calpaína-1 “derrotada”, com ratos sem PHLPP1, portanto, produziram ratos com uma dupla “derrota”. Estes ratos duplamente “derrotados” não têm excesso de perda de neurônios e desenvolveram-se normalmente sem ataxia. Isto mostra que a calpaína-1 é neuroprotectora por degradar a PHLPP1 e, como resultado, é ativada de uma via neuroprotectora. As mutações ou deleção da enzima calpaína-1 resulta em anormalidades do cérebro, que são associadas a neurodegeneração excessiva e mudanças no desenvolvimento após o nascimento.
As conclusões globais deste estudo sugerem que a calpaína-1 é outro gene envolvido na ataxia cerebelosa, e identifica potenciais tratamentos para este tipo de ataxia. Ainda assim, levantam preocupações críticas para as empresas farmacêuticas a tentar utilizar inibidores não seletivos de calpaína para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Um inibidor de calpaína que bloqueie ambas as calpaína-1 e calpaína-2, e que não discrimine entre as duas enzimas, afeta tanto a neurodegeneração como a neuroproteção, e, portanto, pode fornecer nenhum efeito. Os investigadores afirmam que os inibidores da calpaína-2 precisam de ser usados para tratar a neurodegeneração, já que a calpaína-2 tem um papel neurodegenerativo. Os investigadores estão agora a trabalhar com uma nova empresa chamada NeurAegis (CA, EUA) para desenvolver inibidores seletivos da calpaína-2 como medicamentos neuroprotetores para tratar a neurodegeneração.
(artigo traduzido)
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