A equipa internacional de colaboradores da WesternU (Universidade Western de Ciências da Saúde, CA, EUA) publica novas conclusões sobre a Calpaína-1
Os investigadores da Universidade Western de Ciências da Saúde, numa colaboração internacional com colegas em Londres (Reino Unido), Paris (França), Tunísia e Bélgica, publicaram um documento demonstrando o papel da protéase calpaína-1 dependente do cálcio, na ataxia cerebelosa em ratos e seres humanos.
Os investigadores da Universidade Western de Ciências da Saúde, numa colaboração internacional com colegas em Londres (Reino Unido), Paris (França), Tunísia e Bélgica, publicaram um documento demonstrando o papel da protéase calpaína-1 dependente do cálcio, na ataxia cerebelosa em ratos e seres humanos.
O artigo, "Defeitos no gene CAPN1 resultam em alterações no desenvolvimento do cerebelo e na ataxia cerebelosa em ratos e seres humanos", foi publicado em Cell Reports.
O Dr. Michael Baudry, reitor da Faculdade de Ciências Biomédicas da Universidade Western e o Professor Dr. Henry Houlden, do Hospital Nacional de Neurologia e Neurocirurgia e do Instituto UCL de Neurologia em Londres (Reino Unido), são os coautores principais. Os colaboradores da Universidade Western incluem Yubin Wang, Dulce Lopez, Yan Liu, Ka-Hung Lee, Jeff Seinfeld, Jiandong Sun, Neema Baudry, Jennifer Tran e Xiaoning Bi. Os investigadores franceses em Paris incluem Drs. Alexis Brice, Marie Coutelier, Giovanni Stevanin e Alexandra Durr.
Baudry e sua equipa estudaram o papel da calpaína-1 e calpaína-2 na plasticidade sináptica, aprendizagem e memória e neurodegeneração por três décadas. Cerca de há quatro anos, eles publicaram um estudo mostrando que a calpaína-1 foi neuroprotetora e a calpaína-2 foi neurodegenerativa.
Esse artigo resultou em Baudry contactar o Dr. Henry Houlden, um neurologista em Londres (Reino Unido), que tinha um paciente com a mutação na calpaína-1 e ataxia cerebelosa, o que prejudica a marcha e a coordenação muscular. Outro artigo publicado indicou que uma mutação na calpaína-1 em cães Parson Russell Terrier também foi associada com ataxia espinocerebelosa. Este estudo mais recente de Baudry e seus colaboradores investiga os mecanismos através dos quais a mutação/deleção na calpaína-1 resulta em ataxia, utilizando ratos sem calpaína-1, que a equipa de Baudry mostra também apresentarem uma forma leve de ataxia cerebelosa.
Durante o período pós-natal precoce, o cérebro ainda está em desenvolvimento e amadurecimento ao gerar um número excessivo de neurónios. O sistema, então, limpa-se e elimina os neurónios excessivos, não funcionais, Baudry disse.
"Durante o período pós-natal, é normal que ocorra morte celular", disse ele. "Se não tem calpaína-1, não tem esta via neuroprotetora, portanto, durante este período pós-natal há mais morte celular que se traduz em adulto. Os ratos mutantes adultos têm então menos neurónios em diferentes regiões do cérebro, incluindo o cerebelo e no hipocampo, que os ratos normais."
No cerebelo, os ratos sem calpaína-1 tinham 10 por centos menos de células granulosas, o que não é suficiente para explicar a ataxia. Mas eles também tinham muitas sinapses mais imaturas, então as conexões entre as células granulares e células Purkinje não se desenvolveram normalmente.
"Neste artigo dizemos que as mutações nulas ou a eliminação da calpaína-1 resulta num desenvolvimento anormal do cerebelo, que é responsável pela ataxia", disse Baudry.
A equipa de Baudry identificou o objetivo crítico da calpaína-1, que é responsável pela ativação de uma via normalmente pró-sobrevivência, uma fosfatase mostrada previamente estar envolvida na morte celular programada, ou apoptose, chamada PHLPP1.
A equipa também demonstrou que se abordou a falta da calpaína-1 através de um tratamento farmacológico durante a primeira semana pós-natal, que eliminou todos os sintomas. Também fizeram isto cruzando os ratos sem calpaína-1 com ratos sem PHLPP1, gerando ratos duplamente em falta.
"Estes ratos duplamente em falta desenvolveram-se normalmente, sem ataxia. Não têm perda excessiva de células. Eles eram perfeitamente normais", disse Baudry. "Isso realmente demonstra que a calpaína-1 é neuroprotetora degradando a PHLPP1, ativando uma via neuroprotetora. Se tiver mutações nulas ou eliminação da calpaína-1, vai ter defeitos no cérebro, que estão ligadas à neurodegeneração excessiva e alterações no desenvolvimento pós-natal."
Este estudo mostra que a calpaína-1 é outro gene envolvido na ataxia, e aponta possíveis tratamentos para este tipo de ataxia. Além disso, o estudo assinala pontos importantes para as empresas farmacêuticas a tentar utilizar inibidores não seletivos da calpaína para o tratamento da neurodegeneração.
"Se usar um inibidor que bloqueia a calpaína-1 e a calpaína-2, também está a bloquear uma via neuroprotetora", disse Baudry. "Pode não ver qualquer efeito do seu inibidor de calpaína, porque está a bloquear tanto a calpaína-1 como a calpaína-2, afetando a neuroproteção e a neurodegeneração. É por isso que começamos, em parceria com a Universidade Western, uma nova empresa, a NeurAegis, para desenvolver inibidores seletivos da calpaína-2 como fármacos neuroprotetores".
(artigo traduzido)
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