O transplante de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) derivadas de células neuronais estaminais (NSC) na doença de Machado-Joseph (DMJ)

Liliana Simões Mendonça, PharmD, Ph.D.

Universidade de Coimbra, Portugal

A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa progressiva e frequentemente fatal, originalmente descrita em pessoas de ascendência portuguesa, e causada por uma mutação no gene ATXN3 que origina uma proteína ataxina-3 mutante. A proteína ataxina-3 mutante é tóxica, causando disfunção neuronal e degeneração em regiões específicas do cérebro e levando a sintomas motores e não-motores. Embora não exista um tratamento eficaz para esta doença, algumas estratégias moleculares específicas, tais como o silenciamento do gene ATXN3 mutante teve resultados promissores. No entanto, a tradução dessas estratégias terapêuticas para a aplicação clínica é mais provável em pacientes sintomáticos, já com extensa perda neuronal, e, portanto, consideramos que a substituição celular também será necessária.

Recentemente, foi demonstrado que o transplante cerebelar de NSC isolado de ratos recém-nascidos no cerebelo de ratos adultos com DMJ aumenta os níveis de fatores neurotróficos, reduz a neuro-inflamação e perda neuronal e provoca uma melhoria significativa e robusta das deficiências de coordenação motora associada à DMJ. Além disso, observamos que as NSC transplantadas diferenciam-se em células neuronais. No entanto, a falta de fontes de NSC humanas fiáveis ​​é uma grande desvantagem na implementação do transplante de NSC na prática clínica. Uma maneira de superar a falta de fontes de NSC humanas é a utilização de células diferenciadas dos pacientes que podem ser reprogramadas para iPSC. Então, as iPSC podem ser induzidas para NSC e, posteriormente, o mARN da ATXN3 mutante pode ser silenciado.

Portanto, especula-se que é possível gerar NSC específicas para cada paciente a partir da mutação responsável pela doença. Além disso, é colcocada a hipótese do transplante da ataxina-3 mutante a partir de NSC derivadas de pacientes poder ser usado para a promoção da recuperação funcional da neuroregeneração de lesões cerebrais de doentes com DMJ. Portanto, os objetivos específicos deste projeto são: 1) gerar ataxina-3 mutante a partir de NSC de fibroblastos de pacientes com DMJ e 2) avaliar se o transplante da ataxina-3 mutante a partir de NSC derivadas de pacientes para ratos transgénicos com DMJ leva à melhoria na neuropatologia e fenótipo das deficiências motoras associadas à DMJ.

(Este estudo foi distinguido com a atribuição de fundos para a investigação, por parte da NAF – Natonal Ataxia Foundation, Fundação Nacional para a Ataxia, EUA)

(artigo traduzido)

Fonte: http://www.ataxia.org/research/studies/2016/SM/naf-research-mendonca.aspx