Investigação do papel dos microARNs na ataxia espinocerebelosa tipo 3

Resumo

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) é uma desordem hereditária, neurodegenerativa que pertence ao grupo das desordens de repetição poliglutaminicas. É causada por expansões da repetição CAG no gene ATXN3 levando a repetições poliglutaminicas expandidas na proteína ATXN3. A proteína ATXN3 expandida forma inclusões intranucleares em células neuronais levando, em última análise, à morte neuronal. Os microARNs são pequenos ARNs não-codificados, produzidos endogenamente, que desempenham um papel na regulação pós-transcricional da expressão genética. A regulação da expressão genética mediada pelob microARN está associada com vários processos, tais como o desenvolvimento de organismos, manutenção da homeostase, bem como com vários distúrbios humanos tais como cancro e doenças neurodegenerativas.

O presente estudo demonstra a capacidade de micrARNs específicos para visar a expressão das proteínas ATXN3, MID1 e DNAJB1 que desempenham papéis importantes nos mecanismos patogénicos da SCA3. Os microARNs hsa-miR-32 e HSA-miR-181C atacam e reduzem a expressão da ATXN3, enquanto os hsa-miR-216a-5p, hsa-miR-374a-5p, hsa-miR-542A-3p visam e reduzem a expressão da MID1. A caracterização do perfil da expressão genética e microARN em neurónios derivados de iPSC de pacientes com SCA3 e controlos revelaram que nos neurónios SCA3, os hsa-miR-370 e hsa-miR-543 que têm como alvo a expressão da proteína DNAJB1 neuroprotetora são regulados positivamente, enquanto que o ARNm alvo da DNAJB1 e proteína são regulados negativamente. Da mesma forma, o nível de ARNm da DNAJB1 verificou-se ser regulado negativamente num modelo de rato transgénico SCA3 sugerindo que a redução mediada pela miARN na DNAJB1 neuroprotetora pode contribuir para a patogénese observada na SCA3.

Estes resultados demonstram o papel dos dois lados dos microARNs na patogénese da SCA3 visando a expressão de proteínas neurotóxicas tais como ATXN3, MID1, bem como proteínas neuroprotetoras tais como DNAJB1. Os resultados deste estudo podem contribuir para estratégias terapêuticas baseadas em miARN como o reforço miARN alvo de proteínas neurotóxicas e prevenir o miARN alvo de proteínas neuroprotetoras.

(artigo traduzido)

Fonte: http://xemtailieu.com/tai-lieu/investigation-of-the-role-of-micrornas-in-spinocerebellar-ataxia-type-3-357208.html