22 de dezembro de 2015

Os níveis da proteína frataxina podem determinar a natureza da doença ataxia de Friedreich

Estudo constata que tipo de mutação desempenha um papel nos níveis de proteína encontrada nas células


Um estudo recente liga os níveis da proteína frataxina às características da doença em pacientes com ataxia de Friedreich (AF). O artigo, intitulado "Os níveis de frataxina em tecidos periféricos, na ataxia de Friedreich", foi publicado na revista Annals of Clinical and Translational Neurology.

A AF é uma doença neurológica progressiva que danifica o sistema nervoso, resultante de uma mutação num gene chamado frataxina (FXN). Em 98% dos indivíduos afetados, a mutação expande a repetição da sequência dos ‘blocos de construção’ dos nucleotídeos (guanina-adenina-adenina, ou GAA) no FXN.

Os investigadores exploraram a relação entre os níveis da proteína frataxina e as características da doença. Um total de 521 pacientes com AF sem diferenças significativas na média de idade ou sexo, dos quais 306 eram portadores e 120 serviram como controle, foram considerados para este estudo. As amostras de sangue e de células bucais foram extraídas dos indivíduos em visitas clínicas. Além disso, a equipa injetou o gene frataxina mutante em células de rim humanas para criar mutações no interior das células.

Os resultados não sugeriram qualquer prova do aumento dos níveis da proteína frataxina ao longo do tempo, apesar de um pequeno aumento ter sido detetado ao longo de décadas, por meio de análise de regressão linear. Em ambos os tecidos, afetados e não afetados, o número de repetições GAA estavam ligados aos níveis da proteína frataxina expressada que, por sua vez, foram associadas à idade. Os pacientes com menor número de repetições GAA tinham níveis reduzidos de frataxina quando comparados com pacientes com número de repetições GAA mais elevadas. Mais importante, os níveis da proteína frataxina foram ligado a tipos de mutação, com alguns a reduzir os níveis de frataxina e outros a manter os níveis normais da proteína, quer in vitro, in vivo ou ambos.

Estes resultados destacam a ligação entre os níveis da proteína frataxina e as características da doença em pacientes com AF. No entanto, vários mecanismos podem contribuir para os níveis elevados de frataxina no sangue de alguns pacientes. "Assim, o presente trabalho demonstra a complexidade dos níveis de frataxina periféricos na AF, e a necessidade da consideração de múltiplos fatores na interpretação dos resultados de estudos de intervenção clínica", concluem os autores.


(artigo traduzido)




Novas provas mostram o envolvimento de células gliais na ataxia de Friedreich

A falta de frataxina em astrócitos humanos aciona a morte de astrócitos e provoca toxicidade neuronal


Os investigadores há muito que sabem que - devido a uma mutação genética - os níveis da proteína frataxina estão diminuídos na ataxia de Friedreich. Devido à natureza neurológica da doença, os efeitos da mutação têm principalmente sido estudados em neurónios no sistema nervoso central, e não se sabe muito sobre a contribuição doutros tipos de células para a doença.

Num artigo, chamado "O derrube da frataxina em astrócitos humanos desencadeia a morte celular e a libertação de fatores que causam toxicidade neuronal", Frida Loría e Javier Díaz-Nido, no Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa, a Universidade Autónoma de Madrid, e o Centro para Investigação Biomédica sobre Doenças Raras (CIBERER) - todos em Madrid, Espanha - descrevem os resultados dos seus estudos da frataxina em culturas celulares em astrócitos. O estudo, publicado na edição de abril 2015 da revista Elsevier Neurobiology of Disease, oferece uma nova forma de acerca dos défices neuronais na ataxia de Friedreich.

Os astrócitos foram por muito tempo considerados como constituindo apenas uma matriz de suporte para os neurónios, por vezes referido como “cola cerebral”. Os cientistas sabem agora que os astrócitos - o tipo de célula glial mais abundante no sistema nervoso central - cumpre um grande número de tarefas no cérebro e medula espinhal. Os astrócitos regulam o fluxo sanguíneo e o uso de energia, fornecem suporte mecânico, e protegem os neurónios contra danos oxidativos. Mais importante, no entanto, eles têm a capacidade de modular a atividade dos neurónios por libertação de substâncias próprias, tais como citocinas e fatores de crescimento. Em analogia com o termo neurotransmissão, o termo gliotransmissão tem agora sido geralmente adaptado para descrever a sinalização modulatória pelas células gliais.

Ao derrubar o gene que codifica a frataxina em astrócitos humanos cultivados, a equipa conseguiu reduzir a expressão genética e proteica em células a um nível semelhante ao que é encontrado em pacientes: 10% para 25% dos valores normais.

A frataxina é uma proteína encontrada na mitocôndria das células, que são produtoras de energia celular. O estudo descobriu que além de terem uma forma anómala nos astrócitos com falta de frataxina, as mitocôndrias produziram níveis mais elevados de superóxido - um oxidante tóxico para os neurônios.

De acordo com esta conclusão, os investigadores observaram que a sobrevivência celular e o número total diminuiu no seguimento do derrube da frataxina nos astrócitos. A equipa considera que esta conclusão está ligada ao aumento da atividade de p53, p21 e caspase-3 ativado, um trio molecular geralmente envolvidos em apoptose (morte celular programada).

Considerando que os astrócitos são uma importante fonte de citocinas inflamatórias, fatores de crescimento e outras moléculas de sinalização no cérebro, a equipa também decidiu olhar para as substâncias segredadas pelas células para o meio da cultura. Como se esperava, os astrócitos a que falta frataxina exibiram secreção anómala de 55 moléculas diferentes, principalmente associados com o crescimento celular, imunidade e inflamação. Tal perfil altamente alterado de fatores de sinalização segregados é suscetível de ter um efeito profundo sobre os neurónios. Para testar esta hipótese, os cientistas então cultivaram neurónios de rato no meio recolhido de culturas deficientes de astrócitos. Os neurónios, cultivados no ambiente molecular de astrócitos a que falta frataxina, não se desenvolvem normalmente, mostrando um decréscimo de 50% na ramificação de processos celulares (axónios e dendrites), bem como da densidade neuronal.

O estudo confirma que a frataxina é crucial não apenas para os neurónios, mas também para a função normal da astroglia. É um lembrete importante para a comunidade de investigação para estudar outros tipos de células para além dos neurónios na ataxia de Friedreich. Mais importante, no entanto, aponta para a necessidade de investigar mais interações entre os neurónios e as células gliais para melhor compreender doenças neurológicas, como a ataxia de Friedreich.


(artigo traduzido)