4 de dezembro de 2015

Atenuação eficiente da cardiomiopatia na ataxia de Friedreich (FRDA) através da modulação de células estaminais pluripotentes induzidas da homeostase humana do ferro (hiPSC) como uma plataforma de triagem de medicamentos para a FRDA

Lee YK, Lau YM, Ng KM, Lai WH, Ho SL, Tse HF, Siu CW, Ho PW


Resumo

ANTECEDENTES:
A ataxia de Friedreich (FRDA), uma doença neurodegenerativa recessiva comumente associada com cardiomiopatia hipertrófica, é causada pelo silenciamento do gene frataxina (FXN) que codifica a proteína mitocondrial envolvida na biossíntese do aglomerado de ferro-enxofre.
MÉTODOS:
A aplicação das nossas previamente estabelecidas células estaminais pluripotentes induzidas humanas com FRDA (hiPSC) derivadas de cardiomiócitos modelam como uma plataforma para avaliar a eficácia de tratamento com quer o antioxidante coenzima Q10 análogo, idebenona (IDE) ou o agente quelante de ferro, deferiprone (DFP), que estão ambos em ensaios clínicos.
RESULTADOS:
O DFP foi capaz de suprimir mais significativamente a síntese de espécies reativas de oxigênio (ROS) do que a IDE nas dosagens de 25 uM e 10 nM respetivamente, que concordaram com a taxa reduzida de acumulação intracelular de ferro pelo tratamento cm DFP de 25 a 50 uM. Com relação à função de acoplamento da contração cardíaca-elétrica (CE), a velocidade descendente da cinética de manuseio de cálcio em cardiomiócitos-hiPSC-FRDA foi significativamente melhorada pelo tratamento com DFP, mas não pelo tratamento com IDE. Outros estudos mecanicistas revelaram que o DFP também modulou o ferro induzido pelo stress mitocondrial como refletido pela desorganização na rede mitocondrial e o nível de declínio da proteína da cadeia respiratória, succinato desidrogenase (Cxll) e citocromo c oxidase (COXIV). Além disso, o ciclo de regulamentação da proteína de resposta ao ferro (IRP-1) foi substituído pelo DFP, como refletido pelo nível resumido de ferritina (FTH) de volta ao nível basal e a supressão do nível de mARN do recetor de transferrina atenuado (TSFR) reduzindo assim ainda mais a absorção de ferro.
CONCLUSÕES:
O DFP modulou a homeostase do ferro nos cardiomiócitos-hiPSC-FRDA e efetivamente aliviou o stress de estimulação relacionado com a cardiomiopatia. A retomada da condição redox levou aos significativamente melhorados eventos cardíacos principais, acoplamento cardíaco elétrico durante a contração.


(artigo traduzido)