1 de dezembro de 2015

Tratar a doença de Machado Joseph; uma nova abordagem para um velho problema

A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa hereditária que destrói as áreas do cérebro envolvidas no controle muscular. Embora a doença seja claramente causada por uma mutação no gene ATXN3 resultando numa anómala proteína ataxina-3 que forma agregados tóxicos no cérebro, o mecanismo de como se desenvolve a DMJ não é claro. E, apesar de décadas de investigação, nenhuma cura ou tratamento foi encontrado. Mas agora um estudo na revista Brain por investigadores da Universidade de Coimbra, em Portugal, recorreu a uma nova abordagem para resolver este problema antigo e encontraram um tratamento que pode reverter dano neural da doença e os seus sintomas em vários modelos animais de DMJ. O tratamento restaura ao normal os níveis de uma molécula envolvida na regulação da proteína que é anormalmente baixa em ambos os pacientes e animais com DMJ. Embora muito trabalho precise de ser feito para ver se este tipo de terapia pode ser aplicada a pacientes com DMJ, estes são resultados promissores, e mais, é uma abordagem que pode ser usada em outras doenças neurodegenerativas semelhantes.

A DMJ (também conhecido como ataxia espinocerebelosa tipo 3 ou SCA3) é rara, mas pode, no entanto, mostrar uma incidência notavelmente elevada (até 1:150) em populações isoladas. Também é muito destrutiva, tanto na forma como é transmitida - cada filho de um sofredor tem 50 por cento de hipóteses de desenvolvê-la, com cada geração a desenvolver a DMJ mais cedo do que a anterior - e como evolui - deixando as faculdades cerebrais intactas enquanto vai, incessantemente, destruindo o corpo. Os sintomas começam com a falta de coordenação, discurso e dificuldades em engolir, mas progride para vários graus de paralisia que pode deixar os pacientes confinados a uma cadeira de rodas, totalmente dependentes ou simplesmente mortos. E se a mutação apareceu pela primeira vez na pequena ilha açoriana das Flores, agora está espalhada por todo o mundo, incluindo em partes da comunidade aborígene australiana, onde a DMJ já é considerada como um problema grave.

Apesar de tudo isto, e o facto de que a causa da DMJ ter já sido identificada, ainda há nenhuma cura ou tratamentos.

Numa tentativa de redirecionar o problema, no seu novo trabalho, Clévio Nóbrega, Pereira de Almeida e seus colegas do Centro de Neurociências e Biologia Celular e da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, decidiram por uma vez não se concentrar na ataxina-3, mas numa proteína chamada ataxina-2. Já foi sugerido que a ataxina-2 é anómala na DMJ, mas foi só recentemente, quando foi descoberto que a ataxina-2 regula a produção de proteínas, que os investigadores começaram a pensar que a proteína pode ser importante na DMJ.

Para investigar esta possibilidade, Nóbrega e os seus colegas olharam para a ataxina-2 em pacientes com DMJ utilizando células musculares de pacientes com DMJ, mas também, células de cérebros doentes post mortem. Descobriram que, de fato, a ataxina-2 parece ser praticamente inexistente em indivíduos com DMJ, e o que restou foi encontrado nos agregados tóxicos da ataxina-3. Olhando para modelos de roedores da doença, foi possível mostrar que essa redução foi impulsionada pelo aumento dos depósitos tóxicos mutante da ataxina-3, à medida que a DMJ progrediu.

Mas o que foi realmente emocionante foi quando os investigadores restauraram os níveis de ataxina-2 ao normal em animais doentes, à medida que os agregados tóxicos e a morte cerebral típica da DMJ começaram a desaparecer, e muito em breve, também os sintomas da doença. Já que os pacientes com DMJ têm uma falta de ataxina-2 semelhante, estes resultados sugerem um novo modo potencial para o tratamento da doença em seres humanos.

Mas como é que a ataxina-2 afeta a produção da ataxina-3 mutante e o desenvolvimento da DMJ? A resposta, como a equipa de Almeida descobriu, era uma molécula chamada PABP.

As proteínas são as moléculas-chave para todas as reações do organismo, e o nosso ADN contém as instruções para a sua produção. Mas para a produção de uma nova proteína, a informação do ADN tem de ser primeiro “traduzida” numa molécula de ARN que pode ser "lida" pelas "fábricas" de produção de proteínas, os ribossomas. O trabalho da PABP consiste em reagir com o ARN para ajudar a sua “tradução”, e sem esta reação as proteínas não podem ser produzidas.

E a ataxina-2 pode ligar a PABP.

Ao bloquear a PABP ou usando uma molécula PABP incapaz de ligar a ataxina-2, os investigadores foram capazes de provar que esta molécula foi a chave para o efeito da ataxina-2 na DMJ.

Nos animais com DMJ (e seres humanos também) os níveis de ataxina-2 são muito baixos, pelo que deverá haver uma abundância de PABP disponíveis para empurrar a produção da proteína mutante, e como resultado a doença progride totalmente. Mas como Almeida e os seus colegas restauraram os níveis de ataxina-2 ao normal em animais doentes, a PABP liga-se, parando a produção da ataxina-3. Uma vez que os agregados tóxicos estão constantemente a ser eliminados do cérebro pelos mecanismos de "limpeza" da célula, quando a produção da proteína mutante é interrompida, os agregados tóxicos e os danos neurais começam a desaparecer, e com eles, também os sintomas da doença.

Embora estes novos resultados parecam promissores - afinal, podemos ver um efeito em animais doentes vivos, mesmo naqueles já com sintomatologia completa e sabemos que os pacientes também têm falta de ataxina-2 - os investigadores alertam que ainda há muito a ser feito primeiro para confirmar estes resultados e sua relevância clínica.

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Os direitos de autor desta peça permanecem com Catarina Amorim. Está convidado a utilizar o texto completo, desde que seja mencionado "por Catarina Amorim". Por favor, não ignorar: pode ser considerado uma violação da legislação de direitos autorais

 
PABP – Poly(A)-binding protein – Proteína de ligação Poli(A)


(artigo traduzido)