Restabelecimento de ataxina-2 regula negativamente a tradução da ataxina-3 mutante e alivia a doença de Machado-Joseph
Clévio
Nóbrega, Sara Carmo-Silva, David Albuquerque, Ana Vasconcelos-Ferreira,
Udaya-Gita Vijayakumar, Liliana Mendonça, Hirokazu Hirai, Luís Pereira de
Almeida
Resumo
A doença de Machado-Joseph é
um distúrbio neurodegenerativo progressivo associado com a ataxina-3 expandida
poliQ (codificada pela ATXN3), para o qual nenhuma terapia está disponível. Com
o objetivo de esclarecer o mecanismo da neurodegeneração, a hipótese de que o
trato poliQ anormalmente longo iria interagir de forma aberrante com a
ataxina-2 (codificada pela ATXN2), uma outra proteína poliQ cuja função foi recentemente
ligada à regulação translacional. Utilizando amostras de pacientes e de modelos
animais e celulares, verificou-se que na doença de Machado-Joseph: (i) os
níveis de ataxina-2 são reduzidos; e (ii) a sua localização subcelular é
alterado para o núcleo. Restaurar os níveis de ataxina-2 através de sobre-expressão
mediada por lentivírus: (i) reduziu os níveis da ataxina-3 mutante; e (ii) recatou
os defeitos comportamentais e a neuropatologia num rato modelo transgénico da
doença de Machado-Joseph. Inversamente (i) a mutação do motivo ataxina-2 que
permite a ligação ao seu interator natural e ativador da tradução da proteína
de ligação poli(A); ou (ii) sobre-expressando a proteína de ligação poli(A),
teve efeitos opostos, aumentando a tradução e agregação da ataxina-3 mutante.
Este trabalho sugere que, na doença de Machado-Joseph, a ataxina-3 mutante impulsiona
uma redução anómala dos níveis da ataxina-2, que sobre-ativa a proteína de
ligação poli(A), aumenta a tradução da ataxina-3 mutante e outras proteínas e
agrava a doença de Machado-Joseph . O restabelecimento dos níveis de ataxina-2
reduz a ataxina 3 mutante e alivia a patogénese da doença de Machado-Joseph, abrindo
um novo caminho para a intervenção terapêutica neste e potencialmente outros
distúrbios poliQ.
(artigo traduzido)
Comentários
Enviar um comentário