Restabelecimento de ataxina-2 regula negativamente a tradução da ataxina-3 mutante e alivia a doença de Machado-Joseph

Clévio Nóbrega, Sara Carmo-Silva, David Albuquerque, Ana Vasconcelos-Ferreira, Udaya-Gita Vijayakumar, Liliana Mendonça, Hirokazu Hirai, Luís Pereira de Almeida


Resumo

A doença de Machado-Joseph é um distúrbio neurodegenerativo progressivo associado com a ataxina-3 expandida poliQ (codificada pela ATXN3), para o qual nenhuma terapia está disponível. Com o objetivo de esclarecer o mecanismo da neurodegeneração, a hipótese de que o trato poliQ anormalmente longo iria interagir de forma aberrante com a ataxina-2 (codificada pela ATXN2), uma outra proteína poliQ cuja função foi recentemente ligada à regulação translacional. Utilizando amostras de pacientes e de modelos animais e celulares, verificou-se que na doença de Machado-Joseph: (i) os níveis de ataxina-2 são reduzidos; e (ii) a sua localização subcelular é alterado para o núcleo. Restaurar os níveis de ataxina-2 através de sobre-expressão mediada por lentivírus: (i) reduziu os níveis da ataxina-3 mutante; e (ii) recatou os defeitos comportamentais e a neuropatologia num rato modelo transgénico da doença de Machado-Joseph. Inversamente (i) a mutação do motivo ataxina-2 que permite a ligação ao seu interator natural e ativador da tradução da proteína de ligação poli(A); ou (ii) sobre-expressando a proteína de ligação poli(A), teve efeitos opostos, aumentando a tradução e agregação da ataxina-3 mutante. Este trabalho sugere que, na doença de Machado-Joseph, a ataxina-3 mutante impulsiona uma redução anómala dos níveis da ataxina-2, que sobre-ativa a proteína de ligação poli(A), aumenta a tradução da ataxina-3 mutante e outras proteínas e agrava a doença de Machado-Joseph . O restabelecimento dos níveis de ataxina-2 reduz a ataxina 3 mutante e alivia a patogénese da doença de Machado-Joseph, abrindo um novo caminho para a intervenção terapêutica neste e potencialmente outros distúrbios poliQ.


(artigo traduzido)




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