28 de novembro de 2015

Investigação do papel dos microARNs na ataxia espinocerebelosa tipo 3

Sumário
A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) é um distúrbio neurodegenerativo hereditário, pertencente ao grupo de distúrbios de repetição poliglutamínicos. É causada pelas expansões da repetição CAG no gene ATXN3, levando à expansão das repetições poliglutamínicas na proteína ATXN3. A proteína ATXN3 expandida forma inclusões intranucleares em células neuronais, levando por fim à morte neuronal. Os microARNs são ARNs não codificados, pequenos e produzidos endogenamente, que desempenham um papel na regulação pós-transcricional da expressão genética. A regulação mediada pelo microARN da expressão genética está associada com vários processos, tais como o desenvolvimento de organismos, manutenção da homeostase, assim como várias doenças humanas, como o cancro e doenças neurodegenerativas.
O estudo presente demonstra a capacidade de microARNs específicos visarem a expressão das proteínas ATXN3, MID1 e DNAJB1, que desempenham papéis importantes nos mecanismos patogénicos da SCA3. Descobriu-se que os microARNs hsa-miR-32 e hsa-miR181c visavam e reduziam a expressão da ATXN3, enquanto que os hsa-miR-216a-5p, hsamiR-374a-5p, hsa-miR-542a-3p visam e reduzem a expressão da MID1. Fazer o perfil genético e da expressão do microARN nos neurónios derivados das iPSC, de pacientes com SCA3, e os controles revelaram que nos neurónios SCA3, os hsa-miR-370 e hsa-miR-543 que visam a expressão da companhia neuroprotetora da DNAJB1 são sobre-reguladas, enquanto que a visada DNAJB1, proteína e mARN, são sub-reguladas. Assim, descobriu-se que o nível mARN da DNAJB1 estava sub-regulado em ratos modelo transgénicos da SCA3, sugerindo que a redução mediada pelo miARN na neuroprotetora DNAJB1 pode contribuir para a patogénese observada na SCA3.
Estes resultados demonstram os dois lados do papel dos microARNs na patogénese da SCA3 através de visar a expressão de proteínas neurotóxicas, como a ATXN3, MID1, bem como proteínas neuroprotetoras, como a DNAJB1. As conclusões deste estudo podem contribuir para estratégias terapêuticas baseadas no miARN, tais como melhorar o visar, do miARN, de proteínas neurotóxicas e evitar o visar, pelo miARN, de proteínas neuroprotetoras.

  

(artigo traduzido)




27 de novembro de 2015

Ataxia - causas, sintomas e diagnóstico

Patomecanismos e causas da ataxia: incoordenação que se traduz na deterioração da execução suave e precisa dos movimentos causados ​​por processos patológicos, levando à derrota do cerebelo (ataxia cerebelosa) ou vias aferentes, levando a uma profunda sensibilidade ao nível dos nervos periféricos ou colunas da medula espinhal (ataxia sensorial).

Causas da ataxia cerebelosa: tóxicas (álcool, drogas, medicamentos), vascular (acidente vascular cerebral), infeciosas e pós-infeciosas (infeção viral do cerebelo, panencefalite esclerosante subaguda, infeção pelo HIV), inflamação (esclerose múltipla), tumor (metástases, tumor primário, síndrome paraneoplásico), deficiência de nutrientes (hipovitaminose E, deficiências de vitamina B1 [como a encefalopatia de Wernicke], doença celíaca), endócrina (hipotireoidismo), neurodegeneração (forma cerebelosa de atrofia de múltiplos sistemas, doença de Wilson-Konovalov, cerebrospinal–ataxia cerebelosa), estrutural (malformação de Arnold-Chiari, malformação arterio-venosa).

Razões da ataxia sensorial: síndrome de Guillain-Barre, polineuropatia desmielinizante crónica, neuropatia diabética, neuropatia gamopatia monoclonal vsledstvii, neuropatia por medicação (vincristina, isoniazida), e como resultado de envenenamento por metais pesados, danos dos gânglios sensoriais (paraneoplástico, síndrome de Sjogren, idiopático), ataxia de Friedreich, lesão da medula espinal (compressão [também alterações degenerativas na coluna], esclerose múltipla).

Diagnóstico da Ataxia

1. O exame subjetivo e objetivo
Ataxia cerebelosa: marcha com pernas espaçadas, dismetria, dificuldade em realizar movimentos rápidos das variáveis-pronação e supinação do antebraço), tremor, disritmia (dificuldade em realizar movimentos repetitivos rápidos, por exemplo., um punho sobre o outro punho ou o calcanhar de um dos pés no joelho da outra perna), hipotonia, disartria (fala arrastada), tom anómalo, movimento ocular anómalo (violação de condução, nistagmo), redução dos reflexos tendíneos;
Ataxia sensorial: violação da sensibilidade profunda, sintomas dos nervos periféricos ou da medula espinhal, teste de Romberg positivo (fique atrás do paciente e, protegendo suas próprias mãos, pedir-lhe para ser, ligando o pé para puxar à frente dos membros superiores e fechar os seus olhos, a amostra é considerada positiva, se o paciente começa a cair em qualquer direção).
2. Os estudos auxiliares
Imagem cerebral (tomografia computadorizada, ressonância magnética) com ataxia cerebelosa, uma ressonância magnética da medula espinhal na ataxia sensorial (lesões suspeitas das colunas posteriores), inquérito electrofisiológico (suspeita de neuropatia periférica); outros testes, dependendo das causas suspeitas.


(artigo traduzido)



26 de novembro de 2015

Retrotope anuncia abertura do segundo local de ensaios clínicos para a inscrição no ensaio clínico para a ataxia de Friedreich

A Retrotope anuncia a abertura do segundo local de ensaios clínicos, a Rede Colaborativa Neurociência, LLC. ("SNC") em Long Beach, Califórnia (EUA), para o estudo de 28 dias, em humanos, de dose ascendente doseada oralmente de RT001 para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK), estado de doença, e finalidades exploratórias em pacientes com ataxia de Friedreich (AF).
O Dr. Robert Molinari, CEO da Retrotope, comentou: "A Retrotope está animada por ter o segundo local de ensaios clínicos aberto e participar no estudo em curso sobre a AF. Este segundo centro está localizado no sul da Califórnia e está a trabalhar em estreita colaboração com a Universidade do Sul da Flórida (USF - EUA) e a FARA (Friedreich’s Ataxia Research Alliance – Aliança para a Investigação na Ataxia de Friedreich), como parte da equipa de estudo global a trabalhar para desenvolver um tratamento para esta doença devastadora".
O protocolo RT001-002 é um estudo de dois centros planeado para 18 pacientes com AF que são ambulatórios (com ou sem dispositivos de apoio). Os objetivos primários são avaliar a segurança e tolerabilidade dos níveis de duas doses de RT001 quando administrado oralmente a pacientes com AF durante 28 dias consecutivos; para determinar o perfil PK do RT001 em ambos os níveis de doses após a administração oral única e múltipla; e para determinar as doses para estudos futuros. As finalidades secundárias são avaliar os efeitos do RT001 em estados finais da doença, utilizando a medição neurológica da Escala de Avaliação da Ataxia de Friedreich e a medição de desempenho do passeio 25-Foot (T25FW) relevantes para a ataxia.
O ensaio, na Universidade do Sul da Flórida (EUA), teve início em agosto de 2015 e permanece aberto para inscrições.
Para obter mais informações sobre este estudo, visite: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02445794.
Sobre o RT001: A Retrotope descobriu que um mecanismo comum a muitas doenças degenerativas, nomeadamente, a degradação de radicais livres de lípidos em membranas celulares mitocondriais, pode na verdade causar doenças. Os radicais livres atacam e degradam as gorduras polinsaturadas (PUFAs), que são componentes essenciais das membranas celulares. Nós e outros autores mostrámos que os produtos de degradação destas gorduras estão associados a muitas doenças neurodegenerativas e de envelhecimento, e criar cascatas de danos adicionais que são tóxicos para as células. O composto de chumbo da Retrotope (RT001) é um ácido gordo estabilizado, disponível através da via oral, patenteado, que desliga essa degradação e estabiliza as membranas celulares contra novos ataques.
Sobre a Retrotope, Inc.: A Retrotope, Inc. é uma empresa farmacêutica de capital privado que está a liderar o avanço de uma nova e revolucionária teoria unificadora do envelhecimento e degeneração que pode resultar em drásticas novas abordagens para a terapia. É a criação de uma nova categoria de fármacos compostos de propriedade que são quimicamente formas de nutrientes essenciais que podem tratar doenças degenerativas estabilizadas. A primeira indicação é para o tratamento da ataxia de Friedreich, uma doença fatal órfã com um mecanismo de doença comuns a muitas outras doenças de envelhecimento e degeneração. Para mais informações sobre a Retrotope, visite http://www.retrotope.com.
Sobre a ataxia de Friedreich (AF): A AF é um distúrbio neuromuscular degenerativo debilitante que reduz a esperança de vida e que afeta cerca de 6.000 pessoas nos EUA. O início dos sintomas pode variar dos cinco anos de idade até à idade adulta, com o início na infância a tender estar associado a uma progressão mais rápida da doença. Uma perda progressiva da força muscular e coordenação leva à incapacidade motora, o uso em tempo integral de uma cadeira de rodas, e em última análise, a morte precoce devido a complicações cardíacas. A maioria dos jovens diagnosticados com AF exigem auxiliares de locomoção, como bengalas, andarilhos ou cadeira de rodas, na adolescência ou início da idade adulta. Atualmente não há tratamentos aprovados para a AF.
Sobre a FARA: A Friedreich’s Ataxia Research Alliance – Aliança para a Investigação na Ataxia de Friedreich (FARA) é uma organização nacional, pública, 501(c)(3), sem fins lucrativos, isenta de impostos, dedicada a curar a ataxia de Friedreich (AF), uma doença neuromuscular rara, através da investigação. Para mais informações sobre a AF, visite o site da FARA, http://www.curefa.org.


(artigo traduzido)



25 de novembro de 2015

Exercício protege contra as doenças neurodegenerativas em ratos

O exercício aumenta os níveis de uma enzima protetora do cérebro em ratos, de acordo com um novo estudo da Universidade Johns Hopkins (MD, EUA). Esta descoberta pode ter implicações para as pessoas com uma variedade de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson, Huntington, e epilepsia.

Os investigadores descobriram que uma enzima localizada na mitocôndria chamada SIRT3 pode proteger o cérebro dos ratos contra a perda de energia. "Os ratos, nos quais o gene que codifica a proteína SIRT3 foi tornado disfuncional, foram avaliados para determinar como os neurónios no cérebro respondem aos diversos tipos de stress em modelos experimentais relevantes para a epilepsia e doença de Huntington," disse o Dr. Mark Mattson, do Programa de Investigação do Instituto Nacional sobre Envelhecimento e Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

Durante o estudo, descobriram que os ratos que não produzem a enzima SIRT3 foram altamente sensíveis ao stress quando expostos a neurotoxinas que causam a neurodegeneração. Além disso, o tempo gasto numa roda de exercício aumentou os níveis de SIRT3 e reduziu o risco de degeneração em ratos normais.

Estudos posteriores mostraram que a terapia genética projetada para aumentar os níveis de SIRT3 em neurónios protegeram os neurónios do rato modelo contra a neurodegeneração.

Isto poderia ter implicações para as doenças neurodegenerativas em humanos. "Ao estimular a produção de SIRT3 e reforçar a função mitocondrial, o exercício pode aumentar a resistência dos neurónios no cérebro para os tipos de stress que se acredita resultar na morte dos neurónios nos principais distúrbios neurológicos, incluindo a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e epilepsia" Mattson concluiu.

O estudo foi publicado na Cell Metabolism.


(artigo traduzido)




18 de novembro de 2015

Novo projeto: preencher as lacunas da assistência social nas doenças raras

A EURORDIS será a voz das pessoas com doenças raras em toda a Europa no novo projeto INNOVCare.
O projeto INNOVCare (Innovative Patient-Centred Approach for Social Care Provision to Complex Conditions [Abordagem Inovadora e Centrada nos Doentes para Prestação de Assistência Social a Pessoas com Doenças Complexas]) responde aos desafios sociais enfrentados pelas pessoas com doenças raras e às falhas na coordenação entre os serviços médicos, sociais e de apoio nos Estados-membros da UE.
Este novo projeto, financiado pela União Europeia, desenvolverá e a testará um modelo de assistência holístico e personalizado com o objetivo de reforçar as parcerias entre os prestadores de cuidados – organizações públicas, privadas e da sociedade civil.
Este modelo inovador de assistência envolve a conexão dos serviços de saúde aos servidos sociais e de assistência que as pessoas com doenças raras e as suas famílias usam diariamente (escola, transportes, serviços de lazer, etc.), assegurando a transferência de informação e de competências entre os prestadores destes serviços. Além disso, esta modelo também centraliza a coordenação da assistência através de um centro de recursos para as doenças raras e de gestores de casos a nível regional, num esforço para aliviar o peso da gestão da assistência que recai sobre os doentes e as suas famílias.
O INNOVCare vai começar pela recolha de dados sobre as necessidades sociais das pessoas com doenças raras, bem como sobre os modelos de assistência existentes numa seleção de Estados-membros da União Europeia. Em seguida, estes dados servirão de base a uma proposta de modelo para uma via inovadora de assistência. O modelo será aplicado num estudo-piloto na Roménia e o seu impacto socioeconómico e a relação custo-benefício serão avaliados por equipas de especialistas em inovação social e em economia da saúde. Além disso, espera-se que este modelo otimizado de assistência resulte em ganhos de eficiência para as autoridades nacionais.
O INNOVCare vai, então, dar voz às necessidades sociais das pessoas com doenças raras e apoiar a União Europeia e os Estados-membros a realizar as reformas estruturais necessárias nos sistemas de assistência social.
O projeto parte do trabalho realizado no âmbito da Ação Conjunta do EUCERD (Comité de Peritos da UE em matéria de Doenças Raras) sobre doenças raras, dedicado à cartografia dos serviços sociais especializados na Europa e à identificação dos principais aspetos que contribuem para a integração das doenças raras nas políticas e serviços sociais.

O papel da EURORDIS
Além de representar a voz das pessoas com doenças raras e das suas famílias, o papel da EURORDIS no INNOVCare irá centrar-se:
§  Na comunicação interna e externa sobre o projeto, assegurando a ligação à comunidade das doenças raras e às várias partes interessadas envolvidas na prestação de assistência;
§  Na recolha de dados sobre as necessidades sociais das pessoas com doenças raras e das suas famílias na UE, bem como sobre os sistemasde assistência social existentes numa seleção de Estados-membros;
§  Em apoiar criação dinamização de uma rede europeia de centros de recursos para garantir o intercâmbio de boas práticas.

Desafios sociais que as pessoas com doenças enfrentam
É frequente as doenças raras não terem um tratamento satisfatório ou não terem mesmo qualquer tratamento. Em resultado disso, a prestação de assistência integrada é vital para aliviar o impacto que uma doença rara tem na vida quotidiana do doente e da sua família.
Os desafios sociais e diários que as pessoas com doenças raras e as suas famílias enfrentam incluem, por exemplo, a necessidade de interromper ou reduzir a atividade profissional ou educativa. Viver com uma doença rara pode também implicar problemas com tarefas domésticas, transporte e mobilidade, atividades de lazer, cuidados pessoais, encargos financeiros e discriminação no mercado de trabalho.
Para obter mais informações sobre o INNOVCare e a lista completa dos parceiros do projeto, clique aqui. Para qualquer questão, queira entrar em contacto com Raquel Castro, Gestora para as Políticas Sociais da EURORDIS: raquel.castro@eurordis.org.

Eva Bearryman, Junior Communications Manager, EURORDIS
Tradutores: Ana Cláudia Jorge e Victor Ferreira
Page created: 17/11/2015
Page last updated: 18/11/2015




Estudo sobre a ataxia de Friedreich (AF) visa a via TORC1 como possível terapia

A rapamicina reduz a sinalização genética e protege as células nervosas no modelo da mosca da fruta da AF

Resultados de investigações recentes indicam que a segmentação da via TORC1 poderia um dia ser um tratamento para a ataxia de Friedreich (AF). O trabalho, intitulado "Inibição da TORC1 pela rapamicina promove defesas antioxidantes no modelo Drosophila da Ataxia de Friedreich", foi publicado no jornal online PLoS ONE.

A AF é uma doença rara do sistema nervoso que envolve a morte neuronal. É causada por defeitos hereditários no gene da frataxina, transmitido por ambos os progenitores. Quando a proteína codificada por este gene está esgotada, resulta em danos do sistema nervoso, que conduz tipicamente a uma perda de coordenação, visão diminuída, e fadiga.

A doença, de acordo com a FARA (Friedreich’s Ataxia Research Alliance – Aliança de Investigação sobre a Ataxia de Friedrich), afeta cerca de uma em cada 50.000 pessoas nos EUA e é associada com condições médicas coexistentes, incluindo escoliose, doença cardíaca e diabetes. Não tem cura conhecida ou tratamentos eficazes que podem travar a sua progressão.

Liderados por Pablo Calap-Quintana do Departamento de Genética da Universidade de Valência, Burjassot, Espanha, os investigadores queriam encontrar genes que poderiam neutralizar as consequências da frataxina esgotada. Eles usaram uma mosca modelo (Drosophila) da AF e examinaram-na para possíveis genes. No seu relatório de investigação, os investigadores afirmaram, "Descobrimos que a redução genética na sinalização do Complexo TOR 1 (TORC1) melhora o desempenho motor do fenótipo das moscas modelo da FRDA (ataxia de Friedreich)." Inibir o TORC1 com rapamicina produziu o mesmo efeito, protegendo as células nervosas motoras de danos, conhecido como stress oxidativo. Além disso, descobriu-se que a inibição do TORC1 prolongava o tempo de vida das moscas.

"Os nossos resultados mostram que a redução da atividade de sinalização TORC1 no modelo Drosophila da AF resgata vários fenótipos (debilidade das habilidades motoras e redução da esperança de vida) que imitam as características clínicas da doença. Estes resultados apontam para a via TORC1 como um novo potencial alvo terapêutico para a FRDA e como um guia para encontrar novas moléculas promissoras para o tratamento da doença", concluíram os autores.

A rapamicina ou outros medicamentos que visam a sinalização do TORC1 pode, eventualmente, ser um meio de tratamento da AF. É notável que a rapamicina é um medicamento já aprovado para transplantes de órgãos com efeitos conhecidos. A equipa sugere que este medicamento pode ser útil na AF, possivelmente em combinação com antioxidantes e quelantes de ferro. Mas, em primeiro lugar, são necessários ensaios clínicos rigorosos para compreender se a rapamicina por si só ou como uma terapia de combinação pode ser segura e eficaz em pacientes com AF.


(artigo traduzido)




17 de novembro de 2015

Mais RareConnect



No seguimento da n/ publicação de 11/11/2015, mais uma vez lembramos que já está disponível, em português, a comunidade online de doentes raros, RareConnect, em http://www.rareconnect.org/pt.
Infelizmente, não é possível a criação de um só grupo referente às ataxias hereditárias, devido ao elevado n.º de ataxias existentes.
Assim, solicitamos a todos os n/ amigos que se registrem na RareConnect (http://www.rareconnect.org/pt/register) e peçam a criação do grupo referente ao tipo específico de ataxia que vos afeta (http://www.rareconnect.org/pt/topics/). Só assim nos vai ser possível usufruir de toda a experiência RareConnect.


Ataxia cerebelosa, neuropatia e síndrome de arreflexia vestibular: uma doença lentamente progressiva com apresentação estereotipada

Cazzato D, Bella ED, Dacci P, Mariotti C, Lauria G

Resumo
A ataxia cerebelosa, neuropatia e síndrome de arreflexia vestibular (CANVAS) é uma doença recém-descrita com início na idade adulta, caracterizada pelo comprometimento progressivo do equilíbrio e perturbações sensoriais nos membros inferiores, que podem afetar gravemente a qualidade de vida dos pacientes. A sua patogénese permanece obscura e o diagnóstico desafiante. Descrevemos quatro pacientes com queixas de desequilíbrio lentamente progressivo seguido de distúrbios sensoriais nos pés, após um período que varia de 2 a 6 anos, por disfunção cerebelosa. Todos os pacientes mostraram marcha e membros atáxicos, sinal positivo de Romberg, disartria cerebelosa, nistagmo, ausência de reflexos profundos, e sensação vibratória prejudicada. Estudos de condução nervosa revelaram neuropatia sensorial axonal, ressonância magnética cerebral mostrou atrofia cerebelosa, e investigação otoneurológica demonstrou arreflexia vestibular bilateral com reflexos vestíbulo-oculares prejudicados. O diagnóstico de CANVAS deve ser suspeito em território clínico baseado no curso homogéneo de sintomas e sinais, e dirigida por uma gravação oculográfica dos movimento oculares.


(artigo traduzido)




15 de novembro de 2015

Tratamento para as dificuldades de deglutição na ataxia hereditária

Vogel AP, Keage MJ, Johansson K, Schalling E

Pergunta de revisão
Revimos as evidências para a gestão das dificuldades de deglutição (disfagia) em pessoas com uma das muitas ataxias hereditárias.

Antecedentes
As ataxias hereditárias são um grupo variado de doenças que afetam principalmente a capacidade de uma pessoa para coordenar os movimentos. Os sintomas pioram com o tempo. As ataxias hereditárias também podem afetar a visão, fala, pensamento, e deglutição. Apesar dos problemas de deglutição serem comuns em ataxia, não sabemos o suficiente sobre a sua natureza e gravidade. A perda da capacidade de deglutir eficaz e seguramente pode afetar drasticamente a saúde e o bem-estar. Melhorar as dificuldades em comer e beber é uma meta importante no cuidado clínico das pessoas com ataxia hereditária.
Queríamos descobrir se quaisquer tratamentos para a disfagia beneficiam as pessoas com ataxias hereditárias. As pessoas com problemas de deglutição podem experimentar desnutrição (falta de alimentação adequada), desidratação (falta de fluidos) e pneumonia secundária à aspiração (infeção pulmonar secundária a alimentos ou líquidos que entram nos pulmões), que podem ser fatais. Quaisquer tratamentos com o objetivo de evitar estes problemas ou melhorar a deglutição eram de interesse na revisão.

Características do estudo
Foram investigados ​​os bancos de dados médicos para ensaios clínicos aleatórios (RCTs) ou quase-RCTs de tratamentos para as dificuldades de deglutição na ataxia hereditária. Os RCTs bem realizados providenciam a melhor prova de qualidade. Os quase-RCTs alocam os participantes a métodos de tratamento que não são completamente aleatórios, como por data de nascimento, número de registro de casos, ou dia da semana. Não há estudos que preencham esses critérios de inclusão pré-especificados.

Principais resultados
Não encontramos RCTs ou quase-RCTs de tratamento para as dificuldades de deglutição na ataxia hereditária.

Conclusões
A ausência de estudos de alta qualidade que examinem a eficácia dos tratamentos para a disfagia nestes distúrbios significa que não é possível tirar conclusões sobre o tratamento mais adequado da disfagia e destaca a necessidade urgente de estudos bem controlados no campo.
A evidência é atual em setembro de 2015.

Conclusão dos autores:
Há uma ausência de qualquer evidência significativa de apoio à utilização de qualquer intervenção na disfagia na ataxia hereditária. A falta de provas destaca a necessidade crítica de ensaios clínicos de tratamento bem controlados no campo.


(artigo traduzido)




14 de novembro de 2015

Estudo sobre a ataxia de Friedreich identifica 6 novos compostos com potencial terapêutico

Cientistas avaliaram modelos de levedura e mosca da fruta para a deficiência da fraxatina

Uma equipa de investigadores identificaram seis novos compostos, altamente específicos, que mantêm a promessa de trazer "novas perspetivas" para o tratamento da ataxia de Friedreich (AF). A investigação, intitulada “Uma avaliação da levedura/Drosophila (mosca da fruta) para identificar novos compostos para ultrapassar a deficiência de frataxina”, foi publicado em Medicina oxidativa e longevidade celular.

A AF é uma doença neuromuscular caracterizada pela neurodegeneração progressiva dos nervos e dos músculos do sistema nervoso e do coração, e é causada por mutações no gene FXN que levam a uma diminuição da transcrição do locus do gene e, por conseguinte, baixos níveis de frataxina, uma proteína importante para a defesa anti-oxidativa pelas células. A frataxina é altamente conservada entre espécies diferentes, tais como leveduras, invertebrados e mamíferos, tornando-os ideais para a investigação em modelos mais simples da doença.

As terapias atuais que visam esta doença focam-se na gestão de sintomas, tais como reduzir o dano oxidativo, a toxicidade mediada pelo ferro ou aumentar os níveis de frataxina. Mas devido à patogenicidade da doença ainda não ser totalmente compreendida, os tratamentos nem sempre são eficazes e existe uma necessidade para identificar terapias mais bem sucedidas. Numa busca de novos compostos ativos, os cientistas avaliaram milhares de compostos químicos de diferentes bibliotecas em dois modelos da doença AF - uma cepa de levedura com uma deleção do gene da frataxina e moscas Drosophila melanogaster expressando níveis reduzidos de frataxina.

Especificamente, eles usaram um modelo de levedura (Saccharomyces cerevisiae) com o gene frataxina (YFH1) apagado como uma avaliação principal de dois conjuntos de compostos químicos: 5.500 compostos na Biblioteca Nacional Química Francesa e 880 compostos da coleção Prestwick. Os investigadores identificaram 12 compostos específicos para o modelo de levedura a que falta o gene frataxina, e aqueles que não apresentaram toxicidade foram realizadas através de uma avaliação secundária, utilizando um modelo de moscas da fruta (Drosophila melanogaster) geneticamente alterado, que expressam níveis reduzidos de frataxina, para avaliar a eficácia ativa dos compostos in vivo.

Os resultados demonstraram que havia uma melhoria significativa da pupariação (início da transição do estado larval) em larvas de moscas com seis destes compostos. Os dois compostos mais promissores, ativos nas concentrações mais baixas, foram ainda testados para verificar o seu efeito na melhoria dum fenótipo de dilatação cardíaca, com dados revelando um composto que eficientemente resgatou duas marcas da AF no modelo Drosophila.

Com base nestes dados, os investigadores concluíram que tais ensaios fenotípicos podem contribuir para o entendimento das vias moleculares envolvidas no aparecimento da AF, enquanto identificam compostos promissores para o desenvolvimento de novas terapias para a AF.


(artigo traduzido)




11 de novembro de 2015

RareConnect em português: já disponível



Já está disponível, em português, a comunidade online de doentes raros, RareConnect, em http://www.rareconnect.org/pt.
Infelizmente, ainda não está criado o grupo dedicado às ataxias hereditárias.

Assim, solicitamos a todos os n/ amigos que se registrem na RareConnect (http://www.rareconnect.org/pt/register) e peçam a criação do grupo ‘Ataxias hereditárias’ (http://www.rareconnect.org/pt/topics/), pois só assim nos vai ser possível usufruir de toda a experiência RareConnect.

10 de novembro de 2015

Novo estudo investiga proteínas implicadas em doenças neurodegenerativas

Investigadores de Dartmouth descobriram que algumas proteínas transformam-se em gotículas líquidas a caminho
de se tornarem sólidos tóxicos implicados em doenças neurodegenerativas e outras doenças genéticas

Investigadores da Universidade de Dartmouth (NH, EUA) descobriram que algumas proteínas transformar-se em gotículas líquidas a caminho de se tornarem sólidos tóxicos implicados em doenças neurodegenerativas e outras doenças genéticas.

Os resultados, juntamente com uma série de estudos relacionados da autoria de cientistas de outras instituições, aparecem na revista Molecular Cell.

Os investigadores de Dartmouth estudaram proteínas que têm uma expansão massiva dum único aminoácido, glutamina, tipicamente associada com as proteínas sólidas tóxicas. Por exemplo, as proteínas ligadas às neurodegenerativas, tais como aqueles da doença de Huntington, têm estes aminoácidos, o que torna a proteína pegajosa. Os investigadores descobriram que as estas proteínas passam por uma transição em gotículas líquidas a caminho de se tornarem tóxicos, sólidos fibrosos. Estas gotículas líquidas são semelhantes às feitas quando o óleo e vinagre são misturados para fazer molho de salada. Os investigadores suspeitam que as células usam este estado líquido para fisiologia normal, mas sob certas condições as proteínas transitam novamente de líquidas para sólidas tóxicas. Esses tipos de gotículas também têm sido chamados organelas "livres de membrana" porque lhes falta uma barreira e são altamente dinâmicas ao contrário de muitas organelas como as mitocôndrias ou núcleos.

"Descobrimos que o ARN, a molécula tradicionalmente considerada como a intermediária entre o ADN e as proteínas, tem um papel poderoso na condução da formação dos estados líquidos", diz a autorar Amy Gladfelter, uma professora associada de ciências biológicas. "Podem levar à formação de gotículas e dar propriedades físicas distintas para às gotículas, o que pensamos que é importante para como eles estão dispostos espacialmente e funcionam na célula. É emocionante que este é um exemplo de ARN que codifica propriedades físicas destes compartimentos ou gotas em vez de apenas as proteínas que codificam."

Os resultados são importantes porque o genoma humano está preenchido com proteínas que têm sequências semelhantes e quase toda a compreensão destas proteínas até agora tem-se centrado em estados patológicos.

"O nosso trabalho, juntamente com os outros estudos recentes, encontra uma forma destas proteínas que são relevantes para a função celular normal e ainda aproveita as sequências que estão ligadas a doenças para as suas funções normais", diz Gladfelter. "Este tipo de entendimento mecanicista da função normal da proteína é fundamental para a compreensão e tratamento de uma infinidade de doenças relacionadas com a agregação de proteínas."


(artigo traduzido)




8 de novembro de 2015

Distonia na doença de Machado-joseph: perfil clinico terapia e base anatomica

Investigadores da UAB (EUA) procuram biomarcadores da ataxia de Friedreich

Jill Butler e Marek Napierala
Investigadores da Universidade de Alabama em Birmingham (EUA) receberam financiamento para procurar e validar biomarcadores da doença hereditária e progressiva, ataxia de Friedreich, uma doença neuromuscular degenerativa que reduz a esperança de vida.

"Há uma grande procura de biomarcadores por causa de ensaios clínicos em curso com pacientes de ataxia de Friedreich", disse Marek Napierala, Ph.D., professor assistente no Departamento de Bioquímica e Genética Molecular da UAB, Instituto de Células Estaminais da UAB. "Nós precisamos de melhores medições da progressão da doença e da resposta terapêutica."

Napierala e Jill Butler, Ph.D., professora de Bioquímica e Genética Molecular, são co-investigadores nesta doação bienal de 140.000 dólares por ano, que é financiada pelas organizações sem fins lucrativos, FARA (EUA) e FARA Irlanda.

Um biomarcador, ou marcador biológico, é uma maneira objetiva de medir um estado biológico normal, um processo de doença ou a resposta à terapia. Exemplos comuns são a tensão arterial, os níveis de colesterol, ou verificar a temperatura de uma criança quando ele ou ela se sente mal.

A descoberta de biomarcadores validados é uma prioridade elevada para a FARA, porque são de valor inestimável para ajudar a acelerar o desenvolvimento e avaliação clínica de potenciais fármacos. A linha de possíveis fármacos para o tratamento da ataxia de Friedreich já inclui nove potenciais fármacos ou tratamentos que estão em testes clínicos em humanos, mais sete que estão em testes pré-clínicos, e quatro outros na fase de descoberta.

Cerca de um em 50.000 pessoas nos EUA vive com ataxia de Friedreich. A maior parte tem o início dos sintomas entre as idades de 5 e 18 anos, começando com um tropeção ou andar cambaleante e quedas. A degeneração dos neurónios da medula espinhal e cardiomiopatia são duas características desta doença debilitante. A perda progressiva da força muscular e coordenação leva à incapacidade motora e uso, a tempo integral, de uma cadeira de rodas depois de aproximadamente 10 a 15 anos a partir do início da doença.

Napierala e Butler usam uma abordagem sofisticada na sua busca por biomarcadores. Eles coletam células de pacientes com ataxia de Friedreich e transformam-nas em células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs). Estas iPSCs são semelhantes às células estaminais embrionárias, na medida em que podem diferenciar-se em todos os outros tipos de células no corpo. Na UAB, disse Butler, "coletámos um repositório de fibroblastos de biópsias de pele de mais de 50 pacientes com ataxia de Friedreich e numerosos indivíduos não afetados."

Num trabalho preliminar para a aplicação da doação, Butler e Napierala olharam para a expressão genética do ARN no paciente e em células de fibroblastos de controlo. Identificaram diversas variações de expressão genética como biomarcadores candidatos, e agora estão a trabalhar para validar esses candidatos em modelos cardíacos de linhas de células neuronais da ataxia de Friedreich e adaptar estes biomarcadores para testes de rotina num ambiente clínico. Eles medem os níveis de expressão das proteínas utilizando conjuntos de proteínas da fase inversa, e têm planos futuros para procurar mudanças nos microARNs nas células com ataxia de Friedreich. Os microARNs são sequências curtas de ARN que atuam como agentes robustos da regulação genética nas células.

"Para esta investigação para ser bem-sucedida e transitá-la para a prática clínica", disse Napierala, "o teste ou medição precisa ser feito facilmente." Os biomarcadores ideais também têm que ser seguros, rentáveis e facilmente adaptados a partir de testes do laboratório de investigação para a prática clínica.

"A identificação de novos biomarcadores é uma prioridade elevada para a FARA," disse o Diretora Executiva da FARA, Jennifer Farmer. "Antecipamos que a investigação conduzida pelos Drs. Napierala e Butler vai identificar novos biomarcadores específicos da ataxia de Friedreich que podem ser usados ​​para medir a resposta ao tratamento ou melhor prever a resposta a intervenções terapêuticas específicas, tanto in vitro durante testes pré-clínicos como in vivo em ensaios clínicos. A FARA também é mais sensível a esta equipa de investigação pelos seus esforços de colaboração para o estabelecimento de um banco de células com ataxia de Friedreich bem caracterizado que pode ser compartilhado com a comunidade científica."

Cerca de uma em cada 100 pessoas é portadora da mutação recessiva para a ataxia de Friedreich, mas a doença ocorre somente em pessoas que recebem duas cópias dessa mutação - uma da mãe e outra do pai. As mutações reduzem a expressão da proteína frataxina, que funciona nas mitocôndrias das células. As mitocôndrias são organelas dentro de células pequenas, onde a respiração e a produção de energia ocorrem. A deficiência progressiva de frataxina danifica as células neuronais e cardíacas sensíveis.

FARA – Friedreich’s Ataxia Research Alliance (Aliança para a Investigação na Ataxia de Friedreich), http://www.curefa.org


(artigo traduzido)





5 de novembro de 2015

Fundação MJD (Machado-Joseph Disease – Doença de Machado-Joseph), Austrália, ganha de volta doação de 10 milhões de dólares, em caso que constitui um marco, contra Nigel Scullion, ministro australiano dos Assuntos Indígenas

Uma pequena organização de apoio aos que sofrem de uma doença hereditária
O número de pessoa com a doença rara
DMJ está a crescer entre as comunidades
aborígenes e os casos assinalados quase
que triplicaram desde 2008.
incurável ganhou um caso que constitui um marco contra o ministro federal dos Assuntos Indígenas.

A Fundação MJD contestou a decisão do senador Nigel Scullion para derrubar uma doação de 10 milhões de dólares à organização para ajudar doentes e as suas famílias.

A fundação disse que a doação tinha sido inicialmente aprovada para permitir à fundação expandir os seus serviços aos pacientes além de Groote Eylandt, no Golfo de Carpentaria (Austrália), onde a doença foi diagnosticada pela primeira vez em 1995.

O dinheiro foi concedido a partir da Conta para Benefício dos Aborígenes (ABA) e aprovado pela ex-ministra dos Assuntos Indígenas, Jenny Macklin.

O Tribunal Federal de Sydney (Austrália) decretou que o ministro não tinha o poder de anular essa decisão.

"Obviamente que estamos muito animados com a decisão do tribunal neste caso", disse o presidente da Fundação MJD, Neil Westbury.

"É a primeira vez que um desafio desta natureza foi trazido em relação à anulação de uma direção ministerial em relação à Conta para Benefício dos Aborígenes.”

"Então, é um importante julgamento, que constitui um marco.”

"É tudo fundamentalmente sobre as necessidades das pessoas que vivem com esta doença terrível."

O Sr. Westbury disse que o Juiz Geoffrey Flick tinha incentivado a organização e a Commonwealth a chegarem a um acordo sobre prosseguir com a doação.

"Cabe à Commonwealth se vão recorrer da decisão, mas nesta instância estamos esperançados de que a Commonwealth vai escolher chegar a um acordo com a fundação", disse ele.

O senador Scullion havia dito anteriormente que a doação tinha sido um uso "inadequado" do financiamento ABA.

Ao invés disso, ele ofereceu à organização ofereceu 500.000 de dólares por ano, durante três anos.

O senador Scullion disse a uma cadeia de televisão, num comunicado, que o Governo iria rever os detalhes da decisão do tribunal.

"Não farei comentários até que o Governo tenha tido tempo para considerar a sua posição", disse ele.

A fundação disse que o número de pessoas em risco de contrair a doença aumentou de 243 para 624, desde que a organização começou em 2008.

É esperado que o número suba, à medida que mais pessoas desenvolvem a doença e a fundação se envolve com mais comunidades em todo o NT, Austrália (NT – Northern Territory – Territórios do Norte).

A organização disse que os 10 milhões de dólares serão investidos em perpetuidade.


(artigo traduzido)




4 de novembro de 2015

Ensaio de Riluzole para a ataxia cerebelosa hereditária traz esperança


As opções de tratamento para a maioria das ataxias hereditárias são muito escassas. Desde 2014, fármacos com perfis de segurança conhecidos foram testados no tratamento de ataxias hereditárias, tais como a ataxia de Friedreich e ataxia espinocerebelosa. Um estudo piloto em pacientes com ataxias cerebelosas de diferentes causas mostrou benefícios significativos com o tratamento de riluzole, um medicamento em uso para retardar a progressão da esclerose lateral amiotrófica, após 8 semanas. Um seguimento deste estudo intitulado "Riluzole em pacientes com ataxia cerebelosa hereditária: um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo", publicado na revista The Lancet Neurology, apoia a ideia de que o riluzole pode ser um tratamento eficaz para os pacientes com ataxia cerebelosa.

As ataxias espinocerebelosas e a ataxia de Friedreich são doenças genéticas incapacitantes que afetam os jovens e caracterizada por distúrbios na marcha e posturais progressivos. Não há nenhum tratamento eficaz para as ataxias cerebrais hereditárias. Neste estudo, os investigadores realizaram um estudo de um ano, duplo-cego, controlado por placebo com riluzole em pacientes com ataxia espinocerebelosa ou ataxia de Friedreich. Um total de 55 pacientes com ataxia espinocerebelosa ou ataxia de Friedreich, de três unidades neurogenéticas italianas, foram inscritos entre 22 de maio de 2010 e 25 fevereiro de 2013, e foram aleatoriamente designados para 50 mg de riluzole por via oral duas vezes por dia ou placebo durante 12 meses. Utilizando uma escala clínica para semi-quantitativamente avaliar os distúrbios causados pela ataxia cerebelosa, conhecida como Avaliação e Classificação da Ataxia (SARA), identificaram a proporção de pacientes com melhor pontuação (uma queda de pelo menos um ponto) em 12 meses.

A proporção de pacientes com uma menor pontuação na SARA foi de 50% no grupo do riluzole contra 11% no grupo do placebo. É importante ressaltar que não foram registrados efeitos adversos graves.

Os dados apoiam a ideia de que o riluzole poderia ser um tratamento eficaz para a ataxia cerebelosa. Apesar dos resultados positivos, no entanto, os investigadores dizem que são necessários estudos mais longos antes do riluzole poder ser utilizado como uma terapia eficaz. "No geral, este estudo corrobora a ideia de que o riluzole pode ser eficaz no tratamento de pacientes com ataxia cerebelosa, para além da sua indicação presente para a esclerose lateral amiotrófica. O efeito do fármaco parece ser não ser afetado pelo ajuste para as diferentes formas clínicas de ataxia," disseram os autores no seu estudo.

"Os nossos resultados sugerem que o riluzole poderia eventualmente ser utilizado na prática clínica, mas estudos confirmatórios em populações maiores e de doenças específicas, por um período de observação mais longo (para reduzir os efeitos de flutuações nas doenças de evolução lenta) são necessários", concluíram.

(artigo traduzido)




Tornar a investigação clínica mais centrada nos doentes

A recente Oficina da Mesa Redonda Empresarial da EURORDIS reuniu mais de 100 participantes para refletir sobre como tornar a investigação clínica mais centrada nos doentes através dos resultados reportados pelos doentes e de medidas de avaliação dos resultados centrados nos doentes.
Tornar os ensaios clínicos mais centrados nos doentes significa que são concebidos para serem tão relevantes quanto possível para os doentes e, por conseguinte, os mais eficazes a produzir dados que comprovem que a terapêutica irá melhorar vidas.

​O que são medidas de avaliação dos resultados centrados nos doentes?
Para determinar a segurança e eficácia de um medicamento, os resultados dos ensaios clínicos têm de refletir «medidas de avaliação dos resultados» relevantes, também designadas por «parâmetros de avaliação» ou «endpoints».
Os ensaios clínicos nem sempre medem resultados que os doentes consideram importantes ou relevantes, o que pode resultar em medicamentos que não refletem completamente as necessidades dos doentes.
Os resultados reportados pelos doentes (PRO) envolvem a recolha de dados proporcionados diretamente pelos doentes quanto ao seu estado de saúde. Estes dados são mais frequentemente de natureza qualitativa que quantitativa (ao contrário dos dados muito quantitativos recolhidos durante os ensaios clínicos, como os resultados das análises ao sangue).
Em seguida, estas informações são utilizadas como fonte de informação para as medidas dos resultados centrados nos doentes (PCOM). As PCOM estabelecem o que deve ser medido e relatado nos ensaios clínicos, com o objetivo de determinar se a terapêutica em questão melhora a vida dos doentes. Muitos ensaios, sobretudo no âmbito das doenças raras, ainda não incluem medidas dos resultados normalizadas. A atenção insuficiente dada à seleção dos parâmetros de avaliação dos ensaios clínicos leva ao desperdício de dados produzidos, esforços de investigação e ineficiências no desenvolvimento de medicamentos e nos processos de análise pelas entidades reguladoras.
As PCOM visam colocar os doentes, as suas famílias e os cuidadores no centro das decisões relativamente aos critérios mais úteis (parâmetros de avaliação de ensaios clínicos) na avaliação da saúde, em vez de deixar meramente as avaliações para os médicos.

A oficina
A Mesa Redonda Empresarial da EURORDIS (ERTC) serviu de fórum de discussão entre todas as partes interessadas presentes (entidades reguladoras, companhias farmacêuticas e empresas de biotecnologia, representantes dos doentes e organismos de investigação) com o objetivo de chegar a um entendimento comum dos PRO e PCOM.
Esta oficina está em linha com o trabalho realizado pelo Consórcio Internacional para a Investigação sobre Doenças Raras (IRDiRC), que emitiu recomendações destacando a importância das PCOM e dos PRO. Estas recomendações levaram à criação de um grupo de ação que reuniu especialistas de topo para refletir sobre quais as ações que necessitam de ser tomadas especificamente no campo dos doenças raras.
Na Oficina da ERTC chegou-se às seguintes conclusões:
§  Deve haver colaboração entre empresas, investigadores e entidades reguladoras para que as PCOM/PRO sejam desenvolvidas para serem normalizadas para todas as partes envolvidas. O desenvolvimento de conjuntos nucleares de PCOM normalizados viria melhorar a qualidade dos estudos ou ensaios clínicos.
§  Existe a necessidade de um consenso claro quanto à definição de PCOM e de PRO que seja aceite por todas as partes interessadas. Já foram dados os primeiros passos na definição destes conceitos; leia-se o Documento preparatório do IRDiRC para a oficina sobre PCOM.
§  Os participantes da oficina discutiram os desafios associados aos PRO e às PCOM, tais como: o custo da recolha de dados qualitativos de doentes; a questão de os dados qualitativos expressos pelos doentes poderem ser subjetivos e mais difíceis de medir do que os dados quantitativos; e o facto de, por as populações das doenças raras serem muito pequenas, haver menos doentes a poder participar no desenvolvimento de PRO/PCOM.
Para obter informações sobre a próxima reunião da ERTC, intitulada Multi-stakeholder Symposium on Improving Patient Access to Rare Disease Therapies (Simpósio Multiparticipado sobre a Melhoria do Acesso dos Doentes a Terapias para as Doenças Raras), que se irá realizar a 24 e 25 de fevereiro, queira enviar um e-mail para anne-mary.bodin@eurordis.org.

Eva Bearryman, Junior Communications Manager, EURORDIS
Tradutores: Ana Cláudia Jorge e Victor Ferreira
Page created: 04/11/2015
Page last updated: 04/11/2015