Uma rede citosolica que suprime as mitocôndrias mediadas por stress proteostatico e a morte celular

As mitocôndrias são organelas multifuncionais, cuja disfunção neuromuscular leva à degeneração e ao envelhecimento. A multifuncionalidade representa um grande desafio para a compreensão dos mecanismos pelos quais a disfunção mitocondrial provoca patologias específicas. Entre os principais mediadores mitocondriais da morte celular, estão a depleção de energia, a produção de radicais livres, as falhas na biossíntese do aglomerado de ferro-enxofre, a libertação de moléculas sinalizadoras pró-apoptóticas e não-celular-autónomas, e a sinalização alterada do stress. Aqui nós identificámos uma nova via de morte celular mediada por mitocôndrias em levedura. Esta via foi nomeada precursora mitocondrial de sobre-acumulação de stress (mPOS), e é caracterizado pela acumulação anormal de precursores mitocondriais no citosol. A mPOS pode ser desencadeada por danos mitocondriais clinicamente relevantes, que não se limitam aos mecanismos fundamentais da importação da proteína. Também descobrimos uma grande rede de genes que suprimem a mPOS, modulando a biogênese ribossomal, decapando o mensageiro ARN, a tradução específico da transcrição, o acompanhamento e volta da proteína. Em resposta à mPOS, várias proteínas associadas a ribossomas foram reguladas positivamente, incluindo a Gis2 e a Nog2, que promovem tradução independente e inibem a exportação nuclear das subunidades do ribossoma 60S, respetivamente. A regulação positiva da Gis2 e da Nog2 promove a sobrevivência celular, o que pode fazer parte de um circuito fechado de realimentação, que atenua a mPOS. Os nossos dados indicam que a disfunção mitocondrial contribui diretamente para o stress proteostatico citosolico, e fornece uma explicação para a associação entre estas duas características de doenças degenerativas e envelhecimento. Os resultados são relevantes para a compreensão de doenças (por exemplo, ataxia espinocerebelosa, esclerose lateral amiotrófica e distrofia miotónica) que envolvem mutações dentro da rede anti-degenerativa.



(artigo traduzido)




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