Cenários de doenças cerebrais revistos pela imagem latente passo-a-passo da agregação tóxica
Escola Politécnica Federal
de Lausanne (Suíça)
Doenças como a de Alzheimer
são causadas quando as proteínas se agregam e se aglutinam. Num mundo em
primeiro lugar, os cientistas da EPFL distinguiram com sucesso as formas de
agregação de proteínas causadoras de doenças. A descoberta pode ajudar a mudar
o tratamento farmacêutico de doenças neurodegenerativas.
Por causa de nossa esperança
de vida a aumentar, doenças como Parkinson, Huntington e Alzheimer estão em
ascensão. São causadas quando certas proteínas deformam-se e agregam-se juntas,
formando aglomerados que causam danos aos neurónios no cérebro e na medula
espinhal. Esta agregação evolui progressivamente através de diferentes formas,
o que poderia ser a chave para tratar as doenças que causam. No entanto, as
técnicas de imagem atuais não têm sido capazes de distinguir e estudar cada
forma de agregação separadamente. Ao combinar duas técnicas de imagem avançadas,
os cientistas da EPFL distinguiram com sucesso as várias formas de agregação de
uma proteína envolvida na ataxia espinocerebelosa, que afeta o controlo e
coordenação motora. Publicado na Nature
Communications, o trabalho também revela uma reviravolta surpreendente na
agregação de proteínas, e pode ser alargado a outras doenças.
Problemas
agregados
Antes de se agregar, as
proteínas individuais deformam-se em padrões de tecelagem antiparalelos ou
entrecruzados. As proteínas deformadas começam então a agregar-se através duma
forma intermediária, em última análise, crescendo em grandes emaranhados
fibrosos chamados "fibrilas". Neste ponto, a agregação tornou-se
letal para as células.
Estes agregados proteicos
são o foco da investigação médica em doenças neurodegenerativas, incluindo
Parkinson, Huntington e Alzheimer. O foco é na distinção entre a forma de
agregação individual das proteínas, a fim de identificar os que podem ser alvo
de forma mais eficaz para tratar as doenças. No entanto, técnicas de imagem
atuais não têm sido capazes de distinguir entre a espécie intermediária de uma
proteína e as fibrilas finais.
Desembaraçando
os nós
O laboratório de Giovanni
Dietler na EPFL abordou o problema pela combinação de duas técnicas de imagem.
A primeira, Força Microscópica Atómica, olha para a estrutura 3D e de cada
forma de agregação, bem como as suas propriedades, por exemplo, rigidez. A
segunda técnica, Espectroscopia Infravermelha, deteta as mudanças sutis que
ocorrem na estrutura da proteína que causa e conduz a sua agregação.
"Estas duas técnicas
são muito úteis", diz Dietler. "Mas individualmente, podem não
identificar o instante em que a proteína começa a deformar-se ou descobrir como
as propriedades estruturais da proteína se referem à estrutura de uma forma de
agregação especial". Ambos estes elementos são fundamentais para
distinguir as diferentes espécies de agregação. Em conjunto, as duas técnicas
compreendem uma ferramenta inovadora conhecida como "Nanospectroscopia
Infravermelha", ou nanoIR, que o laboratório de Dietler avança numa gama
de aplicações.
Neste caso, os cientistas
focaram-se na proteína ataxina-3. Quando sofre mutações, a ataxina-3 começa a
agregar-se e formar fibrilas com consequências devastadoras para o controle e
coordenação motora. Esta doença neurodegenerativa é conhecida como ataxia
espinocerebelosa.
Usando a nanoIR, os investigadores
da EPFL foram capazes de acompanhar a evolução das proteínas ataxina-3
individuais, como se agregam. Eles olharam para a rigidez das formas agregadas
individuais e, em seguida, ligaram-na ao número de padrões de tecelagem que continham,
proporcionando uma correlação entre os dois fatores. É a primeira vez que isto foi
feito para formas de agregação individuais.
Uma
reviravolta surpreendente
Para sua surpresa, a
abordagem nanoIR mostrou que a ataxina-3 se deforma depois de se agregar, não
antes, como seria de se esperar por pontos de vista atuais sobre a agregação.
Na verdade, a agregação da ataxina-3 parece começar com a proteína individual,
e, em seguida, move-se para a formação de formas de agregação intermediárias
com a estrutura da proteína original em vez de um deformado.
Há implicações médicas e
científicas significativas neste achado. Finalmente confirma teorias prévias
sobre a deformação de proteínas que não poderiam ser testadas devido às
limitações das técnicas disponíveis. Ao mesmo tempo, poderia mudar abordagens
farmacológicas e tecnológicas para a agregação de proteínas.
O estudo também demonstra o
enorme potencial da nanoIR nesta área de investigação. "Pode nos permitir
obter uma compreensão mais profunda da agregação de proteínas", diz
Giovanni Dietler.
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Este trabalho foi financiado
pela Fundação Nacional Suíça para a Ciência e o Conselho de Investigação Médica
(Reino Unido).
(artigo traduzido)
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