Determinantes da patogénese neurónio-específica: estudo num modelo C. elegans da SCA3
C. elegans |
Andreia Teixeira-Castro,
Ph.D.
Universidade do Minho,
Braga, Portugal
A ataxia espinocerebelosa
tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ), é causada
por mutações na proteína ataxina-3 que tornam esta proteína propensa a agregar
e ser tóxica para grupos específicos de neurónios. Isso leva à neurodegeneração
progressiva e os sintomas típicos da SCA3: ataxia e limitações severas no
movimento dos olhos e da deglutição, entre outros. Atualmente não há tratamento
eficaz para esta doença. Neste projeto, estamos interessados em entender por
que a proteína mutante ataxina-3, apesar de estar presente em quase todas as
regiões do corpo humano, incluindo o cérebro, parece afetar e causar a morte de
células específicas do cérebro (neurônios) e não a todas. Para isto, iremos
utilizar um modelo da doença no verme C.
elegans, que apesar de ser um animal muito simples, possui um sistema
nervoso muito bem caracterizado de 302 neurónios, é muito bem caracterizado a
nível molecular e genético, é transparente - permitindo a monitorização de
eventos dentro dos neurónios do animal vivo, e, ao contrário dos ratos modelo,
é passível de estudos em grande escala. Este modelo, o qual foi gerado no nosso
laboratório, expressa a proteína humana mutante no seu sistema nervoso e
replica características importantes da doença, tais como a agregação da ataxina-3
e um défice neurológico dos animais (incluindo o movimento anormal). Vamos
usá-lo para analisar cada um dos 302 neurónios e para determinar quais subtipos
de neurónios são afetados pela expressão da ataxina-3 mutante humana (através
da identificação dos neurónios que contêm inclusões/agregados de ataxina-3). De
seguida, vamos isolar esses neurónios e também outros resistentes à presença da
ataxina-3 mutante e vamos analisar todas as moléculas (perfis de ARN) que estão
presentes em neurónios afetados contra neurónios resistentes no verme com SCA3.
A partir deste trabalho, esperamos identificar novos intérpretes, que vão nos
ajudar a entender melhor o padrão intrigante de neurodegeneração e acreditamos
que essas moléculas podem constituir novos alvos celulares para o
desenvolvimento de novas terapias para a SCA3.
C.
elegans – Caenorhabditis elegans é
uma espécie de nematódeo da família Rhabditidae, que
mede cerca de 1 milímetro de comprimento e vive em ambientes temperados.
Tornou-se um importante modelo para o estudo da biologia, especialmente
a biologia do desenvolvimento, desde a década de 1970.
(esta
investigação vai receber um financiamento da NAF, conforme notícia de 13 de
abril de 2015 - http://artigosataxiashereditarias.blogspot.pt/2015/04/investigacoes-sobre-ataxia.html)
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