Determinantes da patogénese neurónio-específica: estudo num modelo C. elegans da SCA3

 C. elegans


Andreia Teixeira-Castro, Ph.D.
Universidade do Minho, Braga, Portugal


A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ), é causada por mutações na proteína ataxina-3 que tornam esta proteína propensa a agregar e ser tóxica para grupos específicos de neurónios. Isso leva à neurodegeneração progressiva e os sintomas típicos da SCA3: ataxia e limitações severas no movimento dos olhos e da deglutição, entre outros. Atualmente não há tratamento eficaz para esta doença. Neste projeto, estamos interessados ​​em entender por que a proteína mutante ataxina-3, apesar de estar presente em quase todas as regiões do corpo humano, incluindo o cérebro, parece afetar e causar a morte de células específicas do cérebro (neurônios) e não a todas. Para isto, iremos utilizar um modelo da doença no verme C. elegans, que apesar de ser um animal muito simples, possui um sistema nervoso muito bem caracterizado de 302 neurónios, é muito bem caracterizado a nível molecular e genético, é transparente - permitindo a monitorização de eventos dentro dos neurónios do animal vivo, e, ao contrário dos ratos modelo, é passível de estudos em grande escala. Este modelo, o qual foi gerado no nosso laboratório, expressa a proteína humana mutante no seu sistema nervoso e replica características importantes da doença, tais como a agregação da ataxina-3 e um défice neurológico dos animais (incluindo o movimento anormal). Vamos usá-lo para analisar cada um dos 302 neurónios e para determinar quais subtipos de neurónios são afetados pela expressão da ataxina-3 mutante humana (através da identificação dos neurónios que contêm inclusões/agregados de ataxina-3). De seguida, vamos isolar esses neurónios e também outros resistentes à presença da ataxina-3 mutante e vamos analisar todas as moléculas (perfis de ARN) que estão presentes em neurónios afetados contra neurónios resistentes no verme com SCA3. A partir deste trabalho, esperamos identificar novos intérpretes, que vão nos ajudar a entender melhor o padrão intrigante de neurodegeneração e acreditamos que essas moléculas podem constituir novos alvos celulares para o desenvolvimento de novas terapias para a SCA3.


C. elegansCaenorhabditis elegans é uma espécie de nematódeo da família Rhabditidae,  que mede cerca de 1 milímetro de comprimento e vive em ambientes temperados. Tornou-se um importante modelo para o estudo da biologia, especialmente a biologia do desenvolvimento, desde a década de 1970.


(esta investigação vai receber um financiamento da NAF, conforme notícia de 13 de abril de 2015 - http://artigosataxiashereditarias.blogspot.pt/2015/04/investigacoes-sobre-ataxia.html)





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