A segmentação da localização intracelular da ataxina-3 como nova estratégia de tratamento para a ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3)

Thorsten Schmidt, Ph.D.

Universidade de Tubingen, Tübingen, Alemanha

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), que é também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ) é provocada pela expansão de uma repetição em série de três elementos de ADN, C, A e G no âmbito do chamado gene da ataxina-3. O gene da ataxina-3 serve como modelo da proteína ataxina-3. Em pacientes com SCA3, as moléculas da proteína agregam-se em subpopulações características das 100 mil milhões de células do cérebro humano. Estes agregados de proteínas são tipicamente encontrados no interior do núcleo celular, embora a ataxina-3 normalmente resida no citoplasma. Isto significa que, na SCA3, "algo" impacta a localização da ataxina-3, move-a a partir do citoplasma para o núcleo e permite que agregue lá. Nos últimos anos, estudámos extensivamente este movimento da ataxina-3 no interior da célula. Saliente-se que observámos que modelos específicos de rato desenvolvem sintomas da SCA3, só se a ataxina-3 se mover para o núcleo. Em outras palavras: Mantendo a ataxina-3 no citoplasma protegeu os nossos ratos da doença! Portanto, antecipámos este processo de transporte como uma nova estratégia alvo ou tratamento para a SCA3. Mas qual o medicamento capaz de manter a ataxina-3 no citoplasma? O desenvolvimento de um novo medicamento pode demorar anos ou mesmo décadas, pois são necessários extensos estudos sobre a sua função e segurança, até que seja aprovado pela FDA (Food and Drug Administration – entidade responsável pela aprovação de novos medicamentos nos EUA) para uso em humanos. Perguntámo-nos, portanto, se os medicamentos que já são aprovados pela FDA e no mercado (mas para uma indicação diferente) podem afetar a localização da ataxina-3. De modo a identificar tais medicamentos, gerámos um ensaio que permite avaliar se um determinado composto ou fármaco é capaz de reter a ataxina-3 no citoplasma. Recentemente utilizámos este ensaio para testar um conjunto de medicamentos aprovados pela FDA e identificámos dois medicamentos que não só mantêm a ataxina-3 no citoplasma, mas também podem até mesmo impedir a sua agregação. Os medicamentos identificados já estão no mercado há décadas (para a sua respetiva indicação) e são usados por milhões de pacientes. A fim de descobrir se estes medicamentos também podem ser utilizado para o tratamento da SCA3, pretendemos confirmar, com este projeto, se qualquer dos dois medicamentos é eficaz em mamíferos, isto é, no nosso modelo de rato com SCA3. A confirmação positiva não significa que este medicamento poderia imediatamente ser administrado a pacientes humanos com SCA3, mas seria um próximo passo crítico para o desenvolvimento de um tratamento para a SCA3.

(esta investigação vai receber um financiamento da NAF, conforme notícia de 13 de abril de 2015 - http://artigosataxiashereditarias.blogspot.pt/2015/04/investigacoes-sobre-ataxia.html)

Fonte: http://www.ataxia.org/research/studies/2015/P/naf-research-schmidt.aspx