Evidências emergentes de mutações de codificação no sistema ubiquitina-proteassoma associado com ataxias cerebelosas

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Sarah M Ronnebaum, Cam Patterson & Jonathan C Schisler


Resumo
A ataxia cerebelosa (CA) é uma doença associada a alterações no equilíbrio, coordenação e marcha causados ​​por degeneração do cerebelo. As mutações associadas às CAs afetam funcionalmente diversos genes; além disso, a base genética subjacente de uma determinada CA é desconhecida em muitos pacientes. O sequenciamento do exome surgiu como uma tecnologia de baixo custo para descobrir novas mutações genéticas, incluindo as CAs autossómicas recessivas (ARCA). Cinco estudos recentes que descrevem como o sequenciamento do exome realizado em um conjunto diversificado de pacientes com ARCA revelaram 14 mutações únicas no STUB1, um gene que codifica terminal carboxilo da proteína interativa Hsp70 (CHIP). O CHIP medeia o controlo de qualidade da proteína através de atividades de chaperonas e ligase ubiquitina e está implicado no alívio da proteotoxicidade em várias doenças neurodegenerativas. No entanto, estes estudos recentes que ligam as mutações no STUB1 a várias formas de ataxia são os primeiros indícios de que o CHIP está diretamente envolvidos na progressão da doença humana. Estudos similares sobre o sequenciamento do exome revelaram novas mutações em proteínas relacionadas com a ubiquitina associados com a CA e outros distúrbios neurológicos. Esta revisão fornece uma visão geral da CA, descreve os benefícios e limitações do sequenciamento do exome, descreve novas mutações no STUB1, e teoriza sobre como o CHIP e outras proteínas relacionadas com a ubiquitina funcionam para evitar a deterioração neurológica.



Fonte: http://www.nature.com/articles/hgv201418

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