A epigenética, os efeitos neurológicos e a segurança da nicotinamida em alta dosagem em pacientes com ataxia de Friedreich: um estudo exploratório
Vincenzo Libri MD, Cihangir YandIm PhD, Stavros
Athanasopoulos MD, Naomi Loyse PhD, Theona Natisvili MSc, Pui Pik Lei MSc, Ping
Kei Chan PhD, Tariq Mohammad MBBS, Marta Mauri MSc, Kin Tung Tam BSc, James
Leiper PhD, Sophie Piper MSc, Aravind Ramesh BM BCh, Michael h Parkinson MBBS,
Les Huson PhD, Paola Giunti MD, Prof Richard Festenstein FRCP
Resumo
Background
A ataxia de Friedreich é uma doença degenerativa e
progressiva causada por uma deficiência na proteína frataxina. As repetições
GAA expandidas no intrão 1 do gene frataxina (FXN) levam à sua heterocromatinisação
e silenciamento transcricional. Estudos pré-clínicos demonstraram que o
inibidor da histona deacetilase nicotinamida (vitamina B3) pode remodelar a
heterocromatina patológica e regular a expressão do FXN. O nosso objetivo foi
avaliar a epigenética, os efeitos neurológicos e a segurança da nicotinamida em
alta dosagem em pacientes com ataxia de Friedreich.
Métodos
Neste estudo exploratório no Reino Unido, pacientes do sexo
masculino e do sexo feminino (com 18 anos ou mais) com ataxia de Friedreich
receberam doses únicas (fase 1) e repetida de doses diárias de 2-8 g de
nicotinamida oral para 5 dias (fase 2) e 8 semanas (fase 3). As doses foram
gradualmente aumentadas durante as fases 1 e 2, com as doses máximas toleradas
individualmente usadas na fase 3. O desfecho primário foi a regulação positiva
da expressão da frataxina. Também foram avaliadas a segurança e tolerabilidade
de nicotinamida, foi usada imunoprecipitação cromatina para investigar mudanças
na estrutura da cromatina no locus do gene FXN, e foi avaliado o efeito do
tratamento com nicotinamida em escalas clínicas para a ataxia.
Descobertas
A nicotinamida foi geralmente bem tolerada; o principal efeito
adverso foi a náusea, que na maioria dos casos foi leve, relacionada com a
dose, e resolveu-se espontaneamente ou após redução da dose, o uso de
medicamentos anti-náusea, ou ambos. A fase 1 mostrou uma relação dose-resposta
para a mudança proporcional na concentração de proteína frataxina desde o
início até 8 h após a dose, o que aumentou com o aumento da dose (p = 0 ·
0004). A análise Bayesian previu que 3,8 g resultaria num aumento de 1,5 vezes
e 7,5 g numa duplicação da concentração de proteína frataxina. As fases 2 e 3
mostraram que a dosagem diária em 3,5-6 g resultou numa sustentada e
significativa (p <0 0001="" acompanhada="" altera="" apresentaram="" as="" cl="" da="" das="" es="" express="" foi="" frataxina="" fxn.="" heterocromatinas="" locus="" medidas="" modifica="" n="" nicas="" no="" o:p="" o="" por="" positiva="" que="" redu="" regula="" significativas.="" uma="">
Interpretação
A nicotinamida foi associada a uma melhoria sustentada nas
concentrações de frataxina em relação às observadas em portadores
assintomáticos durante 8 semanas de administração diária. Outras investigações
sobre os benefícios clínicos de longo prazo da nicotinamida e a sua capacidade
de melhorar a deficiência de frataxina na ataxia de Friedreich, estão garantidas.
Financiamento
Ataxia UK (Reino Unido), Ataxia Irland (Irlanda),
Association Suisse de l'Ataxie de Friedreich (Suíça), Associazione Italiana per
le Sindromi Atassiche (Itália), UK National Intitute for Health Research
(Instituto Nacional para a Investigação na Saúde – Reino Unido), European
Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies (Consórcio Europeu
para Estudos Translacionais na Ataxia de Friedreich – União Europeia), e
Imperial Biomedical Research Centre (Centro de Investigação Biomédica Imperial
– Reino Unido).
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