A ataxia de Friedreich - uma terapia genética eficaz num modelo animal

A transferência, através de um vetor viral, de uma cópia normal do gene deficiente em pacientes, permitiu, plena e muito rapidamente, a cura da doença em ratos. Estes resultados foram publicados em Nature Medicine em 6 de Abril de 2014.

A ataxia de Friedreich é uma desordem hereditária rara, grave, que combina neuro-degeneração progressiva, função cardíaca prejudicada e aumento do risco de diabetes. A condição afeta um em cada 50.000 nascimentos. Não há atualmente nenhum tratamento eficaz para esta doença. Na maioria dos casos, a ataxia de Friedreich começa na adolescência com perturbações do equilíbrio e coordenação dos movimentos voluntários dos braços e pernas (ataxia), confinando a maioria dos pacientes a uma cadeira de rodas após progressão de 10 a 20 anos. No entanto, as complicações que afetam o coração são a principal causa de morte em 60% dos pacientes, geralmente antes dos 35 anos de idade.

A doença é causada por uma mutação comum no gene FXN que leva a uma diminuição dramática na produção da proteína chamada 'frataxina'. O nível reduzido de frataxina perturba a atividade das mitocôndrias. Estas organelas são essenciais para as células e desempenham um papel fundamental na produção de energia. O tecido nervoso (cerebelo, medula espinhal, etc.) e o tecido do coração são particularmente vulneráveis a essa escassez de energia, que pode levar a uma falha fatal do coração.

As equipas lideradas por Hélène Puccio, diretora de investigação no INSERM, e Patrick Aubourg, desenvolveram uma abordagem terapêutica baseada na utilização de um vírus adeno-associado (AAV) [1], que é conhecido pela forma eficiente como define como alvo e expressa um gene terapêutico em células do coração. O vírus foi modificado para torná-lo inofensivo, mas, no entanto, capaz de introduzir uma cópia normal do gene FXN em células do coração, conduzindo assim à expressão de frataxina.

As ilustrações mostram uma medida da atividade de uma proteína mitocondrial (em azul) essencial para a produção de energia celular, que é prejudicada quando a frataxina está ausente (nenhuma mancha no coração não tratado – imagem à esquerda). Usando a terapia de gene que expressa a frataxina, a atividade desta proteína essencial pode ser corrigida através de toda a superfície do coração.

(Crédito da foto: © Inserm / Puccio H.)

A equipa de Hélène Puccio testou a eficácia deste tratamento num modelo de rato que reproduz fielmente os sintomas do coração de pacientes que sofrem de ataxia de Friedreich. Os resultados mostram que uma única injeção intravenosa de AAVrh10 expressando frataxina só não é só capaz de impedir o desenvolvimento da doença em animais antes do aparecimento dos sintomas, mas também, mais impressionante, de totalmente e rapidamente curar os corações dos animais em estágio avançado da doença de coração. Após três semanas de tratamento, o coração voltou a ser totalmente funcional; a função mitocondrial e a aparência do tecido cardíaco, muito semelhantes ao dos ratos saudáveis. "Esta é a primeira vez que a terapia genética respondeu por completo, com a remissão da doença cardíaca tão rapidamente num modelo animal.", explica Hélène Puccio.

Como o sistema nervoso central também é um alvo dos vetores AAV, as equipas de Hélène Puccio e de Patrick Aubourg estão a investigar se uma abordagem semelhante, usando a terapia genética pode ser tão eficaz para a medula espinhal e cerebelo como é para o coração.

Com base nestes resultados promissores, o trabalho começou, sobre os desenvolvimentos necessários para propor aos pacientes que sofrem de ataxia de Friedreich e apresentando uma cardiomiopatia progressiva, um tratamento por terapia genética. Para o efeito, três dos autores do trabalho criaram a AAVLife, uma empresa francesa especializada em terapia genética para doenças raras, para traduzir esses achados laboratoriais importantes em tratamentos clínicos. Foi apresentado um pedido de patente pelo INSERM Transfert para esta abordagem de terapia do gene.

Fonte: INSERM (Instituto Nacional de Saúde e Investigação Médica)

Fonte: http://www.sciencecodex.com/friedreichs_ataxia_an_effective_gene_therapy_in_an_animal_model-131216